Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'ABSK121-NX chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant le dépistage
2. Homme ou femme âgé de 18 ans ou plus
3. Patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques confirmées histologiquement, qui ont progressé ou sont intolérants au traitement standard, ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard, ou qui rejettent le traitement standard

Pour la confirmation RDE dans la partie escalade : patients atteints de tumeurs solides avancées sélectionnées, c'est-à-dire

1. Les patients doivent avoir les altérations génétiques FGFR suivantes basées sur des tests de laboratoire central ou des rapports de test existants sur le tissu tumoral et/ou le sang :

   1. Carcinome urothélial (UC) : mutations FGFR3 pré-spécifiées (R248C, S249C, G370C, Y373C) ou fusions FGFR2/3 (le gène partenaire est décrit précédemment ou dans le cadre), ou

   2. Cholangiocarcinome intrahépatique (iCCA) : fusions ou réarrangements de FGFR2 contenant un domaine kinase intact comme suit :

      • Fusions FGFR2 : réarrangements FGFR2 avec un gène partenaire connu issu de la littérature, quel que soit le brin ou le cadre, ou réarrangements FGFR2 dans la même orientation 5' vers 3' et dans le cadre avec un nouveau gène partenaire

      • Réarrangements du FGFR2 : réarrangements du FGFR2 avec un point de rupture dans la région du hotspot (intron 17-exon 18) et l'autre point de rupture dans une région intergénique ou au sein d'un autre gène, ou duplication intragénique du domaine kinase (exon 9-17)

2. Les patients doivent avoir au moins une lésion cible mesurable selon RECIST 1.1

Pour la partie extension :

1) Les patients doivent avoir les altérations génétiques FGFR suivantes basées sur des tests de laboratoire central ou des rapports de test existants sur le tissu tumoral et/ou le sang :

1. Carcinome urothélial : mutations FGFR3 pré-spécifiées (R248C, S249C, G370C, Y373C) ou fusions FGFR2/3 (le gène partenaire est décrit précédemment ou dans le cadre)

2. Cholangiocarcinome : fusions ou réarrangements de FGFR2 contenant un domaine kinase intact comme suit :

   • Fusions FGFR2 : réarrangements FGFR2 avec un gène partenaire connu dérivé de la littérature, quel que soit le brin ou le cadre, ou réarrangements FGFR2 dans la même orientation 5' à 3' et dans le cadre avec un nouveau gène partenaire
   • Réarrangements FGFR2 : réarrangements FGFR2 avec un point de rupture dans la région du hotspot (intron 17-exon 18) et l'autre point de rupture dans une région intergénique ou au sein d'un autre gène, ou duplication intragénique du domaine kinase (exon 9-17)

3. Autres types de tumeurs : tumeurs solides hébergeant des altérations du FGFR1-4, y compris des mutations activatrices, des fusions ou des réarrangements et des amplifications, par exemple, un cancer gastrique avancé/métastatique (GC) ou un carcinome de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) hébergeant les amplifications du FGFR2, ou des patients iCCA ou des patients atteints de RCH avec les autres modifications FGFR non mentionnées ci-dessus sont également autorisées

   2) Les patients doivent avoir au moins une lésion cible mesurable selon RECIST 1.1

   3) Anciens inhibiteurs du FGFR traités et progression de la cohorte chez les patients atteints de RCH ou d'iCCA : ont reçu un traitement avec des inhibiteurs du FGFR et ont connu une progression/récidive de la maladie pendant ou après le traitement par les inhibiteurs du FGFR

   4. Statut de performance ECOG 0 ou 1

   5. Espérance de vie ≥3 mois

   6. Fonction adéquate des organes et fonction de la moelle osseuse, comme indiqué par les évaluations de dépistage suivantes effectuées dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L (sans l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par ex. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) dans les 7 jours précédant le test)
   2. Numération plaquettaire (PLT) ≥100×109/L (sans transfusion dans les 14 jours précédant le test)
   3. Hémoglobine (Hb) ≥90 g/L (sans transfusion dans les 7 jours précédant le test)
   4. Bilirubine totale (TBIL) ≤1 × LSN
   5. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
   6. Clairance de la créatinine (Crcl) ≥60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
   7. Électrolyte : magnésium dans les limites de 0,85 à 1,25 × normales institutionnelles, sodium ≥ 130 mmol/L, potassium dans les limites normales institutionnelles 7. Pour les patients participant à l'exploration de l'effet alimentaire :
   1. être capable de manger un repas standardisé riche en matières grasses et en calories dans les 30 minutes
   2. pouvoir jeûner 10 heures

   Critère d'exclusion:

   1. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du produit expérimental
   2. Confirmation RDE dans la partie Escalade : traitement préalable avec tout inhibiteur du FGFR
   3. Pièce d'extension :
   1. Cohortes naïves d'inhibiteurs du FGFR chez des patients atteints de CU ou d'iCCA : traitement antérieur avec n'importe quel inhibiteur du FGFR
   2. Cohorte d'autres tumeurs solides : traitement antérieur avec tout inhibiteur du FGFR

   4. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif.

   5. A un niveau de phosphate persistant> LSN lors du dépistage (dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude) et malgré la prise en charge médicale

   6. Incapacité à avaler des gélules ou des comprimés ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète. Si l'une de ces conditions existe, le site doit discuter avec le sponsor pour déterminer l'éligibilité du patient

   7. Traitement anticancéreux antérieur, y compris chimiothérapie (chimiothérapie avec nitrosourée ou mitomycine reçue ≤ 6 semaines avant le début du traitement à l'étude), radiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, thérapie par anticorps ou autres médicaments expérimentaux reçus ≤ 4 semaines ; hormonothérapie ≤ 2 semaines ou ≤ 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) avant le début du traitement à l'étude

   8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Notez que toutes les plaies chirurgicales doivent être cicatrisées et exemptes d'infection ou de déhiscence

   9. Toxicités antérieures de la chimiothérapie, de la radiothérapie et d'autres thérapies anticancéreuses, y compris l'immunothérapie qui n'ont pas régressé à une gravité de grade ≤ 1 (CTCAE v5.0) à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et de la neurotoxicité périphérique de grade 2

   10. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis). Reportez-vous à https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers pour une liste de médicaments

   11. Métastases actives du système nerveux central (SNC), y compris la présence d'un œdème cérébral, la nécessité d'un traitement systémique aux stéroïdes, la progression de la maladie due à des lésions intracrâniennes, des métastases leptoméningées et d'autres symptômes cliniques liés aux métastases du SNC

   12. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée telle que l'angine de poitrine, une arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive,
   2. Allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence sur la base de la démonstration répétée de QTcF> 470 ms (moyenne des triples de dépistage) ou d'antécédents de syndrome de long intervalle QT corrigé (QTc) (Remarque : intervalle QTc corrigé par la formule de Fridericia),
   3. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)

   13. Maladie connue liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou test positif pour les anticorps du VIH 1/2

   14. Exclusion de l'hépatite sur la base des résultats et/ou critères suivants :

   1. Infection active par l'hépatite B : tests positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B (anti-HBc). Un patient avec des tests positifs pour HBsAg ou anti-HBc mais avec des mesures d'ADN-VHB inférieures à détectables (ou selon la pratique locale) peut être inscrit,
   2. Infection à l'hépatite C active : anticorps anti-virus de l'hépatite C positifs. Si un anticorps positif contre le virus de l'hépatite C (anti-VHC) est détecté, l'ARN du virus de l'hépatite C par réaction en chaîne par polymérase (PCR) est nécessaire. Un patient avec un anti-VHC positif mais avec un test négatif pour l'ARN du VHC peut être inscrit

   15. L'un des critères ophtalmologiques suivants :

   1. Preuve actuelle ou antécédents de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) / rétinopathie séreuse centrale (CSR)
   2. Traitement antérieur au laser ou injection intra-oculaire pour le traitement de la dégénérescence maculaire
   3. Preuve actuelle ou antécédents de dégénérescence maculaire liée à l'âge sèche ou humide
   4. Preuve actuelle ou antécédents d'occlusion de la veine rétinienne (RVO)
   5. Preuve actuelle ou antécédents de maladies dégénératives rétiniennes (par exemple, héréditaires)
   6. Rétinopathie diabétique avec œdème maculaire
   7. Preuve actuelle ou antécédents de tout autre défaut choriorétinien cliniquement pertinent
   8. Glaucome non contrôlé ou pression intraoculaire > 21 mmHg [après intervention selon la norme locale de soins (SOC)]
   9. Antécédents de maladie systémique ou de troubles ophtalmologiques nécessitant l'utilisation chronique de stéroïdes ophtalmiques
   10. Preuve de toute anomalie ou symptôme ophtalmologique en cours qui est aigu (dans les 4 semaines précédant la première dose) ou progresse activement
   11. Preuve actuelle ou antécédents de pathologie cornéenne telle que kératopathie, abrasion ou ulcération cornéenne, ou preuve actuelle de conjonctivite

   16. Patients présentant une ascite ou un épanchement pleural réfractaire/incontrôlé

   17. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmée par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) dans les 7 jours précédant le début de l'étude médicament

   18. Les patients masculins ou féminins en âge de procréer non stérilisés chirurgicalement doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et pendant environ 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés pour empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal

   19. Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, sauf pour l'administration de vaccins inactivés (par exemple, vaccins COVID-19, vaccins antigrippaux inactivés)

   20. Toute autre comorbidité cliniquement significative, telle qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une infection active ou toute autre condition, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre le respect du protocole, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ou prédisposer le patient à des risques pour la sécurité

   21. Chirurgie majeure planifiée pendant le traitement de l'étude