Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę ABSK121-NX u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Przed badaniem przesiewowym pacjenci powinni zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat lub więcej
3. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, u których doszło do progresji lub którzy nie tolerują standardowej terapii, lub dla których nie istnieje standardowa terapia lub odrzucają standardową terapię

Do potwierdzenia RDE w części eskalacyjnej: pacjenci z wybranymi zaawansowanymi guzami litymi, tj.

1. Pacjenci muszą mieć następujące zmiany genetyczne FGFR w oparciu o centralne testy laboratoryjne lub istniejące raporty z badań tkanki nowotworowej i/lub krwi:

   1. Rak urotelialny (UC): wcześniej określone mutacje FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) lub fuzje FGFR2/3 (gen partnerski został wcześniej opisany lub w ramce), lub

   2. Wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych (iCCA): fuzje lub rearanżacje FGFR2, które zawierają nienaruszoną domenę kinazy, jak następuje:

      • Fuzje FGFR2: rearanżacje FGFR2 ze znanym genem partnerskim pochodzącym z literatury, niezależnie od nici lub ramki, lub rearanżacje FGFR2 w tej samej orientacji 5' do 3' i w ramce z nowym genem partnerskim

      • Rearanżacje FGFR2: rearanżacje FGFR2 z jednym punktem przerwania w regionie hotspot (intron 17-ekson 18) i drugim punktem przerwania w regionie międzygenowym lub w obrębie innego genu lub wewnątrzgenowa duplikacja domeny kinazy (ekson 9-17)

2. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zgodnie z RECIST 1.1

Dla części rozszerzającej:

1) Pacjenci muszą mieć następujące zmiany genetyczne FGFR w oparciu o centralne testy laboratoryjne lub istniejące raporty z badań tkanki nowotworowej i/lub krwi:

1. Rak urotelialny: wstępnie określone mutacje FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) lub fuzje FGFR2/3 (gen partnerski opisano wcześniej lub w ramce)

2. Rak dróg żółciowych: fuzje lub rearanżacje FGFR2, które zawierają nienaruszoną domenę kinazy, jak następuje:

   • Fuzje FGFR2: rearanżacje FGFR2 ze znanym genem partnerskim pochodzącym z literatury, niezależnie od nici lub ramki, lub rearanżacje FGFR2 w tej samej orientacji 5' do 3' i w ramce z nowym genem partnerskim
   • Rearanżacje FGFR2: rearanżacje FGFR2 z jednym punktem przerwania w regionie hotspot (intron 17-ekson 18) i drugim punktem przerwania w regionie międzygenowym lub w obrębie innego genu lub wewnątrzgenowa duplikacja domeny kinazy (ekson 9-17)

3. Inne rodzaje nowotworów: guzy lite zawierające mutacje FGFR1-4, w tym mutacje aktywujące, fuzje lub rearanżacje i amplifikacje, np. zaawansowany/przerzutowy rak żołądka (GC) lub rak połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) niosący amplifikacje FGFR2 lub pacjenci z iCCA lub pacjenci z UC z dozwolone są również inne modyfikacje FGFR niewymienione powyżej

   2) Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zgodnie z RECIST 1.1

   3) Wcześniej leczeni inhibitorami FGFR i kohorta z progresją u pacjentów z UC lub iCCA: otrzymywali leczenie inhibitorami FGFR i doświadczyli progresji/nawrotu choroby w trakcie lub po leczeniu inhibitorami FGFR

   4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

   5. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące

   6. Odpowiednie funkcjonowanie narządów i szpiku kostnego, na co wskazują poniższe badania przesiewowe przeprowadzone w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l (bez stosowania czynników wzrostu stymulujących tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) w ciągu 7 dni przed badaniem)
   2. Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/L (bez transfuzji w ciągu 14 dni przed badaniem)
   3. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (bez transfuzji w ciągu 7 dni przed badaniem)
   4. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1 × GGN
   5. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN
   6. Klirens kreatyniny (Crcl) ≥60 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta
   7. Elektrolit: magnez w zakresie od 0,85 do 1,25 × normy obowiązującej w danej placówce, sód ≥130 mmol/l, potas w granicach normy obowiązującej w placówce 7. Dla pacjentów biorących udział w eksploracji wpływu pokarmu:
   1. być w stanie zjeść standardowy wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek w ciągu 30 minut
   2. być w stanie pościć przez 10 godzin

   Kryteria wyłączenia:

   1. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego produktu
   2. Potwierdzenie RDE w części dotyczącej eskalacji: wcześniejsze leczenie dowolnymi inhibitorami FGFR
   3. Część rozbudowy:
   1. Wcześniej nieleczone inhibitorami FGFR kohorty pacjentów z UC lub iCCA: Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem FGFR
   2. Kohorta innych guzów litych: Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem FGFR

   4. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

   5. Utrzymuje się poziom fosforanów > GGN podczas badania przesiewowego (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) i pomimo leczenia

   6. Niezdolność do połykania kapsułek lub tabletek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit. Jeśli występuje którykolwiek z tych warunków, ośrodek powinien omówić ze sponsorem, aby określić, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia

   7. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia (chemioterapia nitrozomocznikiem lub mitomycyną podana ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania), radioterapia, terapia ukierunkowana molekularnie, terapia przeciwciałami lub inne badane leki otrzymywane ≤ 4 tygodnie; terapia hormonalna ≤2 tygodnie lub ≤5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

   8. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Należy pamiętać, że wszystkie rany chirurgiczne muszą być wygojone i wolne od infekcji lub pęknięć

   9. Wcześniejsza toksyczność związana z chemioterapią, radioterapią i innymi terapiami przeciwnowotworowymi, w tym immunoterapią, które nie zmniejszyły się do stopnia ≤1 (CTCAE v5.0) z wyjątkiem łysienia, bielactwa i neurotoksyczności obwodowej stopnia 2

   10. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca). Lista leków znajduje się na stronie https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

   11. Czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym obecność obrzęku mózgu, konieczność leczenia sterydami ogólnoustrojowymi, progresja choroby z powodu zmian wewnątrzczaszkowych, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych i inne objawy kliniczne związane z przerzutami do OUN

   12. Upośledzona funkcja serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, czynne niedokrwienie lub inne niekontrolowane schorzenie serca, takie jak dusznica bolesna, klinicznie istotna arytmia serca wymagająca leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zastoinowa niewydolność serca,
   2. wyjściowe wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość na podstawie powtarzanego wykazania QTcF >470 ms (średnia z trzech badań przesiewowych) lub zespołu długiego skorygowanego odstępu QT (QTc) w wywiadzie (Uwaga: odstęp QTc skorygowany wzorem Fridericii),
   3. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)

   13. Znana choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV 1/2

   14. Wykluczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby na podstawie następujących wyników i/lub kryteriów:

   1. Czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B: pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc). Pacjent z dodatnim wynikiem testu na obecność HBsAg lub anty-HBc, ale z pomiarem HBV-DNA niższym niż wykrywalny (lub zgodnie z lokalną praktyką) może zostać włączony,
   2. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C: dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W przypadku wykrycia przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) konieczne jest oznaczenie RNA wirusa zapalenia wątroby typu C metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Do badania można włączyć pacjenta z dodatnim wynikiem anty-HCV, ale z ujemnym wynikiem testu na obecność HCV RNA

   15. Którekolwiek z poniższych kryteriów okulistycznych:

   1. Aktualne dowody lub wcześniejsza historia odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) / centralnej retinopatii surowiczej (CSR)
   2. Wcześniejsze leczenie laserem lub wstrzyknięcie do oka w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej
   3. Aktualne dowody lub wcześniejsza historia suchego lub mokrego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem
   4. Aktualne dowody lub wcześniejsza historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
   5. Aktualne dowody lub wcześniejsza historia chorób zwyrodnieniowych siatkówki (np. dziedzicznych)
   6. Retinopatia cukrzycowa z obrzękiem plamki żółtej
   7. Aktualne dowody lub wcześniejsza historia jakiejkolwiek innej istotnej klinicznie wady naczyniówki i siatkówki
   8. Niekontrolowana jaskra lub ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg [po interwencji zgodnie z lokalnym standardem opieki (SOC)]
   9. Historia choroby ogólnoustrojowej lub zaburzeń okulistycznych wymagających przewlekłego stosowania steroidów okulistycznych
   10. Dowody na jakiekolwiek trwające nieprawidłowości lub objawy okulistyczne, które są ostre (w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki) lub aktywnie postępują
   11. Aktualne dowody lub wcześniejsza historia patologii rogówki, takiej jak keratopatia, ścieranie lub owrzodzenie rogówki lub aktualne dowody zapalenia spojówek

   16. Pacjenci z opornym/niekontrolowanym wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym

   17. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciążą jest stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania lek

   18. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym poddani sterylizacji niechirurgicznej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas badania i przez około 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Prezerwatywa jest również wymagana przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny

   19. Szczepienie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych (np. szczepionek przeciwko COVID-19, inaktywowanych szczepionek przeciw grypie)

   20. Wszelkie inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który w ocenie badacza może zagrozić przestrzeganiu protokołu, zakłócać interpretację wyników badania lub predysponować pacjenta do zagrożeń bezpieczeństwa

   21. Planowana duża operacja podczas leczenia w ramach badania