KRASG12C-estäjän adagrasibin (MRTX849) vaiheen Ib koe KRAS G12C -mutanttimetastaattisilla haimasyöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen.

1. Histologisesti vahvistettu diagnoosi haimasyövästä, jossa on KRAS G12C -mutaatio. Potilaat ovat kelvollisia, koska KRAS G12C -mutaatio on havaittu kasvainkudoksessa tai plasmassa kiertävässä kasvain-DNA:ssa (ctDNA) millä tahansa CLIA-sertifioidulla laboratoriotestillä.
2. Leikkauskelvoton tai metastaattinen sairaus.
3. RECISTin mukaan arvioitavien kasvainleesioiden esiintyminen 1.1. Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
4. Ikä ≥ 18 vuotta vanha
5. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
6. Enintään yksi aikaisempi hoito. Aiempi systeeminen hoito (esim. kemoterapia, immunoterapia tai tutkimusaine) ja sädehoito keskeytettiin vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annospäivää.
7. Toipuminen aikaisemman hoidon haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 (pois lukien hiustenlähtö ja neuropatia) ilmoittautumisen yhteydessä.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2.

9. Laboratorioarvot seulontajakson aikana:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä 1000/mm3 (1,0 x 109/l)
   2. Verihiutalemäärä 75 000/mm3 (75 x 109/l)
   3. Hemoglobiini ≥ 8 g/dl, ilman verensiirtoja vähintään 2 viikkoa
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN) (jos se liittyy maksametastaasiin tai Gilbertin tautiin, ≤ 3 x ULN)
   5. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 5 x ULN (jos liittyy maksametastaaseihin, ≤ 5 x ULN)
   6. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min laskettuna käyttämällä validoitua ennusteyhtälöä (esim. Cockcroft-Gault, MDRD tai 24 tunnin virtsan CrCl) tai seerumin kreatiniiniarvoa 1,5 XULN laitoskriteeriä kohti.
10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) tai miehet, joiden kumppani on WOCBP, suostuvat käyttämään ehkäisyä osallistuessaan tähän tutkimukseen ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
11. Tietoisen suostumusprosessin suorittaminen, mukaan lukien IRB/EC-hyväksytyn tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen.
12. Valmis noudattamaan kliinisen tutkimuksen ohjeita ja vaatimuksia.

13. Potilaiden, jotka ovat biologisesti kykeneviä hankkimaan lapsia ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, tulee suostua käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää hoitojakson ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Paikallinen tutkija neuvoo potilasta ehkäisymenetelmän valinnassa ja opastaa potilasta sen johdonmukaisessa ja oikeassa käytössä. Esimerkkejä hyväksyttävistä ehkäisymuodoista ovat:

    • Hormonaaliset ehkäisymenetelmät suun kautta, istutettuna, ruiskeena tai implanttina, jos sitä on käytetty riittävän pitkään tehokkuuden varmistamiseksi.
    • Oikein asetettu kuparia sisältävä kohdunsisäinen laite (IUD).
    • Miesten kondomi tai naisten kondomi, jota käytetään spermisidin kanssa.
    • Miehen sterilointi, jossa vahvistettu siittiöiden puuttuminen vasektomian jälkeisessä siemensyöksyssä.
    • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation tai kahdenvälinen salpingektomia. Paikallinen tutkija neuvoo potilasta soittamaan välittömästi, jos valittu ehkäisymenetelmä keskeytetään tai jos raskaus tiedetään tai epäillään.

Huomautus: Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia ja/tai heillä ei ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotoriset oireet historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto. (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatiota vähintään 6 kuukautta sitten. Mahdollisissa epäselvyyksissä naisen lisääntymistila on vahvistettava hormonitason arvioinnilla.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on jokin seuraavista, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Aktiiviset aivometastaasit. Potilaat ovat kelvollisia, jos aivoetastaasseja hoidetaan riittävästi ja potilaat ovat neurologisesti stabiileja (lukuun ottamatta keskushermoston hoitoon liittyviä jäännösmerkkejä tai -oireita) vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista ilman kortikosteroidien käyttöä tai he ovat vakaassa tilassa. tai pienentämällä ≤ 10 mg:n päivittäistä prednisonia (tai vastaavaa) annosta.
2. Karsinomatoosi aivokalvontulehdus
3. Aiemmin havaittu merkittävä hemoptysis tai verenvuoto, jolloin hemoglobiini laski alle 8 g/dl 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.
4. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.
5. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.

6. Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

   • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥NHYA luokka 3 viimeisten 6 kuukauden aikana
   • LVEF<50 %
   • QTcF > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä lääketieteellisessä tai välittömässä suvussa
7. Oireinen tai hallitsematon eteisvärinä tai muu rytmihäiriö
8. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisten 6 kuukauden aikana.
9. Jatkuva tarve lääkkeelle, jolla on jokin seuraavista ominaisuuksista ja jota ei voida vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon ennen tutkimukseen tuloa: tunnettu QT-ajan pitenemisen tai Torsades de Pointes -riski; CYP3A:n substraatti, jolla on kapea terapeuttinen indeksi; voimakas CYP3A:n ja/tai P-gp:n indusoija; vahva BCRP:n estäjä; ja protonipumpun estäjät (katso taulukko 17 ja taulukko 18).
10. Toinen pahanlaatuinen kasvain, joka joko vaatii aktiivista samanaikaista systeemistä hoitoa tai johon liittyy leesio, joka voi hämmentää tutkittavan haimasyövän arviointia.

11. Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti B tai C. Huomaa, että seuraavat ovat sallittuja:

    1. C-hepatiittia hoidetut potilaat, joilla ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa;
    2. Potilaat, joita on hoidettu HIV:n vuoksi ja joilla ei ollut havaittavissa olevaa viruskuormaa vähintään 1 kuukauden ajan ennen osallistumista ja jotka ovat saaneet vakaata hoito-ohjelmaa lääkkeillä, jotka eivät ole vahvoja CYP3A4:n estäjiä; ja
    3. Hepatiitti B:tä (HBV) sairastavat potilaat, jotka saavat estohoitoa hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista vastaan ​​(joko [HBsAg-positiivinen normaalilla ALT- ja HBV-DNA:lla < 2 000 IU/ml tai < 10 000 kopiota/ml] tai [HBsAg-negatiivinen ja anti-HBc-positiivinen] ).
12. Raskaus. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, joka on dokumentoitu seulontajakson aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
13. Imettäminen tai imetyksen suunnitteleminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon jälkeen.
14. Mikä tahansa vakava sairaus, hallitsematon väliaikainen sairaus, psykiatrinen sairaus, aktiivinen tai hallitsematon infektio tai muu sairaushistoria, mukaan lukien laboratoriotulokset, jotka paikallisen tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsevät potilaan osallistumista tutkimukseen tai tulosten tulkintaa.
15. Aiempi hoito KRAS G12C -mutaatioon kohdistuvalla hoidolla on sallittu