Fase Ib-forsøg med KRASG12C-hæmmeren Adagrasib (MRTX849) i KRAS G12C-mutant metastatisk pancreascancerpatienter

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen.

1. Histologisk bekræftet diagnose af kræft i bugspytkirtlen med KRAS G12C mutation. Patienter er kvalificerede baseret på påvisning af KRAS G12C-mutation i tumorvæv eller plasmacirkulerende tumor-DNA (ctDNA) ved hjælp af ethvert CLIA-certificeret laboratorieassay.
2. Uoperabel eller metastatisk sygdom.
3. Tilstedeværelse af tumorlæsioner, der skal vurderes pr. RECIST 1.1. Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom
4. Alder ≥ 18 år
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
6. Ikke mere end én tidligere behandling. Tidligere systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi eller forsøgsmiddel) og strålebehandling afbrudt mindst 2 uger før første dosisdato.
7. Genopretning fra de negative virkninger af tidligere behandling på tidspunktet for indskrivning til ≤ grad 1 (eksklusive alopeci og neuropati).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus i 0 til 2.

9. Laboratorieværdier inden for screeningsperioden:

   1. Absolut neutrofiltal 1000/mm3 (1,0 x 109/L)
   2. Blodpladeantal 75.000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Hæmoglobin ≥ 8 g/dL, i fravær af transfusioner i mindst 2 uger
   4. Total bilirubin ≤2 x øvre normalgrænse (ULN) (hvis forbundet med levermetastaser eller Gilberts sygdom, ≤3 x ULN)
   5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤5 x ULN (hvis forbundet med levermetastaser, ≤5 x ULN)
   6. Kreatininclearance ≥60 ml/min beregnet ved hjælp af en valideret forudsigelsesligning (f.eks. Cockcroft-Gault, MDRD eller 24-timers urin CrCl) eller serumkreatinin 1,5XULN pr. institutionelt kriterium.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller mænd, hvis partner er en WOCBP, accepterer at bruge prævention, mens de deltager i denne undersøgelse og i en periode på 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen.
11. Fuldført informeret samtykkeproces, herunder underskrift af IRB/EC-godkendt informeret samtykkeformular.
12. Villig til at overholde instruktioner og krav til kliniske forsøg.

13. Patienter, der er biologisk i stand til at få børn og seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Den lokale efterforsker vil rådgive patienten om valg af præventionsmetode og instruere patienten i dens konsekvente og korrekte brug. Eksempler på acceptable former for prævention omfatter:

    • Orale, indsatte, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder, forudsat at de har været brugt i et passende tidsrum til at sikre effektivitet.
    • Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed (IUD).
    • Mandligt kondom eller kvindekondom brugt MED et sæddræbende middel.
    • Hansterilisering med bekræftet fravær af sæd i post-vasektomi-ejakulatet.
    • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi. Den lokale efterforsker vil instruere patienten om at ringe med det samme, hvis den valgte præventionsmetode afbrydes, eller hvis graviditet er kendt eller mistænkt.

Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og/eller ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst 6 måneder siden. I tilfælde af uklarhed skal kvindens reproduktionsstatus bekræftes ved hormonniveauvurdering.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der har et eller flere af følgende, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Aktive hjernemetastaser. Patienter er berettigede, hvis hjernemetastaser behandles tilstrækkeligt, og patienterne er neurologisk stabile (bortset fra resterende tegn eller symptomer relateret til centralnervesystemet (CNS) behandling) i mindst 2 uger før indskrivning uden brug af kortikosteroider eller er på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
2. Karcinomatøs meningitis
3. Anamnese med betydelig hæmotyse eller blødning med hæmoglobin faldt til under 8 g/dL inden for 4 uger efter den første dosisdato.
4. Større operation inden for 4 uger efter første dosisdato.
5. Manglende evne til at sluge oral medicin.

6. Enhver af følgende hjerteabnormaliteter:

   • Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder
   • Kongestiv hjertesvigt ≥NHYA klasse 3 inden for de foregående 6 måneder
   • LVEF<50 %
   • QTcF > 480 millisekunder eller medicinsk eller umiddelbar familiehistorie med medfødt Lang QT-syndrom
7. Symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren eller anden arytmi
8. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder.
9. Vedvarende behov for en medicin med nogen af ​​følgende egenskaber, som ikke kan skiftes til alternativ behandling før studiestart: kendt risiko for QT-forlængelse eller Torsades de Pointes; substrat af CYP3A med snævert terapeutisk indeks; stærk inducer af CYP3A og/eller P-gp; stærk inhibitor af BCRP; og protonpumpehæmmere (se tabel 17 og tabel 18).
10. Anden malignitet, der enten kræver aktiv samtidig systemisk terapi eller involverer en læsion, der kan forvirre vurderingen af ​​den undersøgte bugspytkirtelkræft.

11. Kendt aktiv human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C. Bemærk, at følgende er tilladt:

    1. Patienter behandlet for hepatitis C uden påviselig viral belastning;
    2. Patienter behandlet for HIV uden påviselig viral belastning i mindst 1 måned før indskrivning, mens de var på et stabilt regime med midler, der ikke er stærke hæmmere af CYP3A4; og
    3. Patienter med hepatitis B (HBV), der modtager profylakse mod reaktivering af hepatitis B (enten [HBsAg-positiv med normalt ALT- og HBV-DNA < 2.000 IE/mL eller < 10.000 kopier/mL] eller [HBsAg-negativ og anti-HBc-positiv] ).
12. Graviditet. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumenteret inden for screeningsperioden før start af studielægemidlet.
13. Amning eller planlægning af amning under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.
14. Enhver alvorlig sygdom, ukontrolleret interaktuel sygdom, psykiatrisk sygdom, aktiv eller ukontrolleret infektion eller anden sygehistorie, herunder laboratorieresultater, som efter den lokale efterforskers mening sandsynligvis vil forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen, eller med fortolkningen af ​​resultaterne.
15. Forudgående behandling med en terapi rettet mod KRAS G12C-mutation er tilladt