Ensaio de Fase Ib do Inibidor KRASG12C Adagrasib (MRTX849) em Pacientes com Câncer Pancreático Metastático Mutante KRAS G12C

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis para inscrição no estudo.

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer pancreático com mutação KRAS G12C. Os pacientes são elegíveis com base na detecção da mutação KRAS G12C no tecido tumoral ou DNA tumoral circulante no plasma (ctDNA) por qualquer ensaio de laboratório certificado pela CLIA.
2. Doença irressecável ou metastática.
3. Presença de lesões tumorais a serem avaliadas conforme RECIST 1.1. Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
4. Idade ≥ 18 anos
5. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Não mais do que uma terapia anterior. Terapia sistêmica anterior (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou agente experimental) e radioterapia descontinuada pelo menos 2 semanas antes da data da primeira dose.
7. Recuperação dos efeitos adversos da terapia anterior no momento da inscrição para ≤ Grau 1 (excluindo alopecia e neuropatia).
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) em 0 a 2.

9. Valores laboratoriais durante o período de triagem:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos 1000/mm3 (1,0 x 109/L)
   2. Contagem de plaquetas 75.000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL, na ausência de transfusões por pelo menos 2 semanas
   4. Bilirrubina total ≤2 x Limite Superior do Normal (LSN) (se associado a metástases hepáticas ou doença de Gilbert, ≤3 x LSN)
   5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤5 x LSN (se associado a metástases hepáticas, ≤5 x LSN)
   6. Depuração de creatinina ≥60 mL/min calculada usando uma equação de predição validada (por exemplo, Cockcroft-Gault, MDRD ou CrCl na urina de 24 horas) ou creatinina sérica 1,5XULN por critério institucional.
10. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) ou homens cujo parceiro é um WOCBP concordam em usar métodos contraceptivos durante a participação neste estudo e por um período de 6 meses após o término do tratamento do estudo.
11. Processo de consentimento informado concluído, incluindo a assinatura do formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/CE.
12. Disposto a cumprir as instruções e requisitos do estudo clínico.

13. Os pacientes biologicamente capazes de ter filhos e sexualmente ativos devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. O investigador local aconselhará o paciente sobre a seleção do método contraceptivo e instruirá o paciente sobre seu uso consistente e correto. Exemplos de formas aceitáveis ​​de contracepção incluem:

    • Métodos hormonais de contracepção orais, inseridos, injetados ou implantados, desde que usados ​​por um período de tempo adequado para garantir a eficácia.
    • Dispositivo intra-uterino (DIU) contendo cobre colocado corretamente.
    • Preservativo masculino ou preservativo feminino usado COM um espermicida.
    • Esterilização masculina com ausência confirmada de esperma no ejaculado pós-vasectomia.
    • Laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral. O investigador local instruirá o paciente a ligar imediatamente se o método de controle de natalidade selecionado for descontinuado ou se houver suspeita ou suspeita de gravidez.

Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e/ou sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura há pelo menos 6 meses. Em caso de ambiguidade, o estado reprodutivo da mulher deve ser confirmado pela avaliação do nível hormonal.

Critério de exclusão:

Os pacientes que apresentarem qualquer um dos seguintes serão excluídos do estudo:

1. Metástases cerebrais ativas. Os pacientes são elegíveis se as metástases cerebrais forem adequadamente tratadas e os pacientes estiverem neurologicamente estáveis ​​(exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do sistema nervoso central (SNC)) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição sem o uso de corticosteroides ou estão em tratamento estável ou dose decrescente de ≤ 10 mg diários de prednisona (ou equivalente).
2. meningite cancerosa
3. Histórico de hemoptise significativa ou hemorragia com hemoglobina caiu abaixo de 8 g/dL dentro de 4 semanas após a data da primeira dose.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas da data da primeira dose.
5. Incapacidade de engolir medicamentos orais.

6. Qualquer uma das seguintes anormalidades cardíacas:

   • Angina pectoris instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
   • Insuficiência cardíaca congestiva ≥NHYA Classe 3 nos últimos 6 meses
   • FEVE <50%
   • QTcF > 480 milissegundos ou histórico médico ou familiar imediato de síndrome congênita do QT longo
7. Fibrilação atrial sintomática ou descontrolada ou outra arritmia
8. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses.
9. Necessidade contínua de um medicamento com qualquer uma das seguintes características que não pode ser trocada por um tratamento alternativo antes da entrada no estudo: risco conhecido de prolongamento do intervalo QT ou Torsades de Pointes; substrato do CYP3A com índice terapêutico estreito; forte indutor de CYP3A e/ou P-gp; forte inibidor de BCRP; e inibidores da bomba de prótons (ver Tabela 17 e Tabela 18).
10. Segunda malignidade que requer terapia sistêmica concomitante ativa ou envolve uma lesão que pode confundir a avaliação do câncer pancreático em estudo.

11. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo conhecido ou hepatite B ou C. Observe que o seguinte é permitido:

    1. Pacientes tratados para hepatite C sem carga viral detectável;
    2. Pacientes tratados para HIV sem carga viral detectável por pelo menos 1 mês antes da inscrição, enquanto em um regime estável de agentes que não são fortes inibidores do CYP3A4; e
    3. Pacientes com hepatite B (HBV) recebendo profilaxia contra a reativação da hepatite B ([HBsAg-positivo com ALT normal e HBV DNA < 2.000 UI/mL ou < 10.000 cópias/mL] ou [HBsAg-negativo e anti-HBc-positivo] ).
12. Gravidez. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo documentado dentro do período de triagem anterior ao início do medicamento do estudo.
13. Amamentar ou planejar amamentar durante o estudo ou dentro de 6 meses após o tratamento do estudo.
14. Qualquer doença grave, doença intercorrente não controlada, doença psiquiátrica, infecção ativa ou não controlada ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do investigador local, provavelmente interfeririam na participação do paciente no estudo ou na a interpretação dos resultados.
15. O tratamento prévio com uma terapia direcionada à mutação KRAS G12C é permitido