Fas Ib-studie av KRASG12C-hämmaren Adagrasib (MRTX849) i KRAS G12C mutanta metastaserande pankreascancerpatienter

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien.

1. Histologiskt bekräftad diagnos av pankreascancer med KRAS G12C-mutation. Patienter är berättigade baserat på detektion av KRAS G12C-mutation i tumörvävnad eller plasmacirkulerande tumör-DNA (ctDNA) med någon CLIA-certifierad laboratorieanalys.
2. Ooperbar eller metastaserande sjukdom.
3. Förekomst av tumörskador som ska utvärderas per RECIST 1.1. Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom
4. Ålder ≥ 18 år gammal
5. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
6. Inte mer än en tidigare behandling. Tidigare systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, immunterapi eller prövningsmedel) och strålbehandling avbröts minst 2 veckor före första dosdatum.
7. Återhämtning från de negativa effekterna av tidigare behandling vid tidpunkten för inskrivningen till ≤ grad 1 (exklusive alopeci och neuropati).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus i 0 till 2.

9. Laboratorievärden inom screeningsperioden:

   1. Absolut antal neutrofiler 1000/mm3 (1,0 x 109/L)
   2. Trombocytantal 75 000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL, i frånvaro av transfusioner i minst 2 veckor
   4. Totalt bilirubin ≤2 x övre normalgräns (ULN) (om associerat med levermetastaser eller Gilberts sjukdom, ≤3 x ULN)
   5. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤5 x ULN (om associerat med levermetastaser, ≤5 x ULN)
   6. Kreatininclearance ≥60 ml/min beräknat med en validerad prediktionsekvation (t.ex. Cockcroft-Gault, MDRD eller 24-timmarsurin CrCl) eller serumkreatinin 1,5XULN per institutionellt kriterium.
10. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) eller män vars partner är WOCBP samtycker till att använda preventivmedel medan de deltar i denna studie och under en period av 6 månader efter avslutad studiebehandling.
11. Genomförd process för informerat samtycke, inklusive undertecknande av IRB/EC-godkänt formulär för informerat samtycke.
12. Villig att följa instruktioner och krav för kliniska prövningar.

13. Patienter som är biologiskt kapabla att skaffa barn och som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod under hela behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Den lokala utredaren kommer att ge patienten råd om val av preventivmetod och instruera patienten i dess konsekventa och korrekta användning. Exempel på acceptabla former av preventivmedel inkluderar:

    • Orala, insatta, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder, förutsatt att de har använts under en tillräcklig tid för att säkerställa effektiviteten.
    • Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet (IUD).
    • Mankondom eller kvinnlig kondom som används MED ett spermiedödande medel.
    • Manlig sterilisering med bekräftad frånvaro av spermier i ejakulatet efter vasektomi.
    • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi. Den lokala utredaren kommer att instruera patienten att ringa omedelbart om den valda preventivmetoden avbryts eller om graviditet är känd eller misstänkt.

Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och/eller inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst 6 månader sedan. I händelse av någon tvetydighet bör kvinnans reproduktionsstatus bekräftas genom hormonnivåbedömning.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppvisar något av följande kommer att exkluderas från studien:

1. Aktiva hjärnmetastaser. Patienter är berättigade om hjärnmetastaser behandlas adekvat och patienter är neurologiskt stabila (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till behandling av det centrala nervsystemet (CNS) i minst 2 veckor före inskrivningen utan användning av kortikosteroider eller är på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).
2. Karcinomatös meningit
3. Historik av betydande hemoptys eller blödning med hemoglobin föll under 8 g/dL inom 4 veckor efter första dosdatumet.
4. Större operation inom 4 veckor efter första dosdatum.
5. Oförmåga att svälja orala mediciner.

6. Någon av följande hjärtavvikelser:

   • Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
   • Kongestiv hjärtsvikt ≥NHYA klass 3 under de senaste 6 månaderna
   • LVEF<50 %
   • QTcF > 480 millisekunder eller medicinsk eller omedelbar familjehistoria av medfött långt QT-syndrom
7. Symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer eller annan arytmi
8. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 6 månaderna.
9. Pågående behov av ett läkemedel med någon av följande egenskaper som inte kan bytas till alternativ behandling innan studiestart: känd risk för QT-förlängning eller Torsades de Pointes; substrat av CYP3A med smalt terapeutiskt index; stark inducerare av CYP3A och/eller P-gp; stark hämmare av BCRP; och protonpumpshämmare (se tabell 17 och tabell 18).
10. Andra malignitet som antingen kräver aktiv samtidig systemisk terapi eller involverar en lesion som kan förvirra bedömningen av den undersökta pankreascancern.

11. Känt aktivt humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B eller C. Observera att följande är tillåtna:

    1. Patienter som behandlats för hepatit C utan någon detekterbar virusmängd;
    2. Patienter som behandlats för HIV utan någon detekterbar virusmängd under minst 1 månad före inskrivningen under en stabil behandlingsregim med medel som inte är starka hämmare av CYP3A4; och
    3. Patienter med hepatit B (HBV) som får profylax mot reaktivering av hepatit B (antingen [HBsAg-positiv med normalt ALT- och HBV-DNA < 2 000 IE/mL eller < 10 000 kopior/mL] eller [HBsAg-negativ och anti-HBc-positiv] ).
12. Graviditet. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest dokumenterat inom screeningsperioden före start av studieläkemedlet.
13. Amning eller planerar att amma under studien eller inom 6 månader efter studiebehandlingen.
14. All allvarlig sjukdom, okontrollerad interaktuell sjukdom, psykiatrisk sjukdom, aktiv eller okontrollerad infektion eller annan medicinsk historia, inklusive laboratorieresultat, som, enligt den lokala utredarens uppfattning, sannolikt skulle störa patientens deltagande i studien, eller med tolkningen av resultaten.
15. Tidigare behandling med en terapi riktad mot KRAS G12C-mutation är tillåten