Phase-Ib-Studie mit dem KRASG12C-Inhibitor Adagrasib (MRTX849) bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie infrage zu kommen.

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines Bauchspeicheldrüsenkrebses mit KRAS G12C-Mutation. Patienten sind auf der Grundlage des Nachweises einer KRAS G12C-Mutation in Tumorgewebe oder plasmazirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durch einen CLIA-zertifizierten Labortest zugelassen.
2. Nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung.
3. Vorhandensein von Tumorläsionen, die gemäß RECIST 1.1 zu bewerten sind. Die Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben
4. Alter ≥ 18 Jahre alt
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Nicht mehr als eine vorangegangene Therapie. Vorherige systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparat) und Bestrahlungstherapie, die mindestens 2 Wochen vor dem Datum der ersten Dosis abgesetzt wurden.
7. Genesung von den Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie zum Zeitpunkt der Aufnahme auf ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie und Neuropathie).
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) in 0 bis 2.

9. Laborwerte innerhalb des Screeningzeitraums:

   1. Absolute Neutrophilenzahl 1000/mm3 (1,0 x 109/l)
   2. Thrombozytenzahl 75.000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Hämoglobin ≥ 8 g/dl, ohne Transfusionen für mindestens 2 Wochen
   4. Gesamtbilirubin ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Assoziation mit Lebermetastasen oder Gilbert-Krankheit, ≤ 3 x ULN)
   5. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 5 x ULN (falls assoziiert mit Lebermetastasen, ≤ 5 x ULN)
   6. Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet unter Verwendung einer validierten Vorhersagegleichung (z. B. Cockcroft-Gault, MDRD oder 24-Stunden-Urin-CrCl) oder Serum-Kreatinin 1,5 x ULN gemäß institutionellem Kriterium.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder Männer, deren Partner ein WOCBP ist, erklären sich damit einverstanden, während der Teilnahme an dieser Studie und für einen Zeitraum von 6 Monaten nach Beendigung der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.
11. Abgeschlossenes Einverständniserklärungsverfahren, einschließlich Unterzeichnung des IRB/EC-genehmigten Einverständniserklärungsformulars.
12. Bereit, die Anweisungen und Anforderungen für klinische Studien einzuhalten.

13. Patientinnen, die biologisch gebärfähig und sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Der Prüfarzt vor Ort berät die Patientin bei der Auswahl der Verhütungsmethode und weist die Patientin in deren konsequente und korrekte Anwendung ein. Beispiele für akzeptable Formen der Empfängnisverhütung sind:

    • Orale, eingeführte, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden, sofern sie über einen angemessenen Zeitraum angewendet wurden, um die Wirksamkeit zu gewährleisten.
    • Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar (IUP).
    • Kondom für Männer oder Frauen, das MIT einem Spermizid verwendet wird.
    • Männliche Sterilisation mit bestätigtem Fehlen von Spermien im Ejakulat nach Vasektomie.
    • Bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie. Der örtliche Prüfarzt wird die Patientin anweisen, sofort anzurufen, wenn die gewählte Verhütungsmethode abgesetzt wird oder wenn eine Schwangerschaft bekannt ist oder vermutet wird.

Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und/oder nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie unterzogen haben (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens 6 Monaten. Im Falle von Unklarheiten sollte der Fortpflanzungsstatus der Frau durch die Bestimmung des Hormonspiegels bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einem der folgenden Merkmale werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Aktive Hirnmetastasen. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn Hirnmetastasen angemessen behandelt werden und die Patienten für mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme ohne Verwendung von Kortikosteroiden neurologisch stabil sind (mit Ausnahme von Restzeichen oder -symptomen im Zusammenhang mit der Behandlung des zentralen Nervensystems (ZNS)) oder in einem Stall sind oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent).
2. Karzinomatöse Meningitis
3. Signifikante Hämoptyse oder Blutungen in der Anamnese, wenn der Hämoglobinwert innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dosis unter 8 g/dl gefallen ist.
4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dosis.
5. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

6. Eine der folgenden Herzanomalien:

   • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
   • Herzinsuffizienz ≥NHYA Klasse 3 innerhalb der letzten 6 Monate
   • LVEF<50 %
   • QTcF > 480 Millisekunden oder medizinische oder unmittelbare Familienanamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms
7. Symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern oder andere Arrhythmie
8. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 6 Monate.
9. Fortlaufender Bedarf an einem Medikament mit einem der folgenden Merkmale, das vor Studieneintritt nicht auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann: bekanntes Risiko einer QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes; Substrat von CYP3A mit geringer therapeutischer Breite; starker Induktor von CYP3A und/oder P-gp; starker Inhibitor von BCRP; und Protonenpumpeninhibitoren (siehe Tabelle 17 und Tabelle 18).
10. Zweite Malignität, die entweder eine gleichzeitig aktive systemische Therapie erfordert oder eine Läsion beinhaltet, die die Beurteilung des untersuchten Bauchspeicheldrüsenkrebses verfälschen kann.

11. Bekanntes aktives Humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C. Beachten Sie, dass Folgendes erlaubt ist:

    1. Patienten, die gegen Hepatitis C ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden;
    2. Patienten, die mindestens 1 Monat vor der Aufnahme gegen HIV ohne nachweisbare Viruslast behandelt wurden, während sie gleichzeitig eine stabile Behandlung mit Wirkstoffen erhalten, die keine starken Inhibitoren von CYP3A4 sind; und
    3. Patienten mit Hepatitis B (HBV), die eine Prophylaxe gegen eine Reaktivierung von Hepatitis B erhalten (entweder [HBsAg-positiv mit normaler ALT und HBV-DNA < 2.000 IE/ml oder < 10.000 Kopien/ml] oder [HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv] ).
12. Schwangerschaft. WOCBP muss einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen, der innerhalb des Screening-Zeitraums vor Beginn des Studienmedikaments dokumentiert wurde.
13. Stillen oder Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der Studienbehandlung.
14. Jede schwere Krankheit, unkontrollierte interkurrente Krankheit, psychiatrische Krankheit, aktive oder unkontrollierte Infektion oder andere medizinische Vorgeschichte, einschließlich Laborergebnisse, die nach Meinung des örtlichen Prüfers wahrscheinlich die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würden oder mit die Interpretation der Ergebnisse.
15. Eine vorherige Behandlung mit einer Therapie, die auf die KRAS G12C-Mutation abzielt, ist zulässig