Studio di fase Ib dell'inibitore KRASG12C Adagrasib (MRTX849) in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico mutante KRAS G12C

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei all'arruolamento nello studio.

1. Diagnosi istologicamente confermata di cancro al pancreas con mutazione KRAS G12C. I pazienti sono idonei in base al rilevamento della mutazione KRAS G12C nel tessuto tumorale o nel DNA tumorale circolante nel plasma (ctDNA) mediante qualsiasi test di laboratorio certificato CLIA.
2. Malattia non resecabile o metastatica.
3. Presenza di lesioni tumorali da valutare secondo RECIST 1.1. I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
4. Età ≥ 18 anni
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Non più di una terapia precedente. Precedente terapia sistemica (ad es. chemioterapia, immunoterapia o agente sperimentale) e radioterapia interrotta almeno 2 settimane prima della data della prima dose.
7. Recupero dagli effetti avversi della terapia precedente al momento dell'arruolamento a ≤ Grado 1 (escluse alopecia e neuropatia).
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.

9. Valori di laboratorio entro il periodo di screening:

   1. Conta assoluta dei neutrofili 1000/mm3 (1,0 x 109/L)
   2. Conta piastrinica 75.000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Emoglobina ≥ 8 g/dL, in assenza di trasfusioni per almeno 2 settimane
   4. Bilirubina totale ≤2 x limite superiore della norma (ULN) (se associata a metastasi epatiche o malattia di Gilbert, ≤3 x ULN)
   5. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤5 x ULN (se associate a metastasi epatiche, ≤5 x ULN)
   6. Clearance della creatinina ≥60 ml/min calcolata utilizzando un'equazione di previsione convalidata (ad es. Cockcroft-Gault, MDRD o CrCl nelle urine delle 24 ore) o creatinina sierica 1,5XULN secondo il criterio istituzionale.
10. Le donne in età fertile (WOCBP) o gli uomini il cui partner è un WOCBP accetta di utilizzare la contraccezione durante la partecipazione a questo studio e per un periodo di 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
11. Processo di consenso informato completato, inclusa la firma del modulo di consenso informato approvato dall'IRB/CE.
12. Disponibilità a rispettare le istruzioni e i requisiti della sperimentazione clinica.

13. I pazienti biologicamente in grado di avere figli e sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata del periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'investigatore locale consiglierà il paziente sulla scelta del metodo contraccettivo e istruirà il paziente sul suo uso coerente e corretto. Esempi di forme accettabili di contraccezione includono:

    • Metodi contraccettivi ormonali orali, inseriti, iniettati o impiantati, a condizione che siano stati utilizzati per un periodo di tempo adeguato per garantirne l'efficacia.
    • Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame correttamente posizionato.
    • Preservativo maschile o preservativo femminile usato CON uno spermicida.
    • Sterilizzazione maschile con assenza confermata di sperma nell'eiaculato post-vasectomia.
    • Legatura tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale. L'investigatore locale istruirà il paziente a chiamare immediatamente se il metodo di controllo delle nascite selezionato viene interrotto o se la gravidanza è nota o sospetta.

Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e/o non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 mesi fa. In caso di qualsiasi ambiguità, lo stato riproduttivo della donna dovrebbe essere confermato dalla valutazione del livello ormonale.

Criteri di esclusione:

I pazienti che presentano una delle seguenti condizioni saranno esclusi dallo studio:

1. Metastasi cerebrali attive. I pazienti sono idonei se le metastasi cerebrali sono adeguatamente trattate e i pazienti sono neurologicamente stabili (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del sistema nervoso centrale (SNC)) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento senza l'uso di corticosteroidi o sono in terapia stabile o riduzione della dose di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
2. Meningite cancerogena
3. Storia di emottisi significativa o emorragia con emoglobina scesa al di sotto di 8 g/dL entro 4 settimane dalla data della prima dose.
4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla data della prima dose.
5. Incapacità di deglutire i farmaci per via orale.

6. Qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache:

   • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti
   • Insufficienza cardiaca congestizia ≥NHYA Classe 3 nei 6 mesi precedenti
   • LVEF<50%
   • QTcF > 480 millisecondi o storia medica o familiare immediata di sindrome del QT lungo congenita
7. Fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata o altra aritmia
8. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti.
9. Necessità continua di un farmaco con una delle seguenti caratteristiche che non può essere passato a un trattamento alternativo prima dell'ingresso nello studio: rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT o Torsades de Pointes; substrato del CYP3A con indice terapeutico ristretto; forte induttore di CYP3A e/o P-gp; forte inibitore di BCRP; e inibitori della pompa protonica (vedere Tabella 17 e Tabella 18).
10. Secondo tumore maligno che richiede una terapia sistemica concomitante attiva o comporta una lesione che può confondere la valutazione del carcinoma pancreatico in esame.

11. Virus dell'immunodeficienza umana attiva nota (HIV) o epatite B o C. Si noti che sono consentiti i seguenti:

    1. Pazienti trattati per epatite C senza carica virale rilevabile;
    2. Pazienti trattati per l'HIV senza carica virale rilevabile per almeno 1 mese prima dell'arruolamento durante un regime stabile di agenti che non sono forti inibitori del CYP3A4; e
    3. Pazienti con epatite B (HBV) sottoposti a profilassi contro la riattivazione dell'epatite B (o [HBsAg-positivi con ALT normali e HBV DNA < 2.000 UI/mL o < 10.000 copie/mL] o [HBsAg-negativi e anti-HBc-positivi] ).
12. Gravidanza. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo documentato entro il periodo di screening prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. - Allattamento o pianificazione di allattare durante lo studio o entro 6 mesi dopo il trattamento in studio.
14. Qualsiasi malattia grave, malattia intercorrente incontrollata, malattia psichiatrica, infezione attiva o incontrollata, o altra anamnesi medica, compresi i risultati di laboratorio, che, secondo l'opinione dello Sperimentatore locale, potrebbe interferire con la partecipazione del paziente allo studio, o con l'interpretazione dei risultati.
15. È consentito un precedente trattamento con una terapia mirata alla mutazione KRAS G12C