Studie fáze Ib s inhibitorem KRASG12C Adagrasib (MRTX849) u pacientů s mutantním metastatickým karcinomem pankreatu KRAS G12C

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí pro zařazení do studie.

1. Histologicky potvrzená diagnóza karcinomu pankreatu s mutací KRAS G12C. Pacienti jsou způsobilí na základě detekce mutace KRAS G12C v nádorové tkáni nebo plazmové cirkulující nádorové DNA (ctDNA) jakýmkoliv laboratorním testem certifikovaným CLIA.
2. Neresekabilní nebo metastatické onemocnění.
3. Přítomnost nádorových lézí k hodnocení podle RECIST 1.1. Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
4. Věk ≥ 18 let
5. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
6. Ne více než jedna předchozí terapie. Předchozí systémová terapie (např. chemoterapie, imunoterapie nebo zkoumaná látka) a radiační terapie byly přerušeny alespoň 2 týdny před datem první dávky.
7. Zotavení z nežádoucích účinků předchozí terapie v době zařazení do ≤ 1. stupně (s výjimkou alopecie a neuropatie).
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

9. Laboratorní hodnoty ve screeningovém období:

   1. Absolutní počet neutrofilů 1000/mm3 (1,0 x 109/l)
   2. Počet krevních destiček 75 000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl, při absenci transfuze po dobu alespoň 2 týdnů
   4. Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN) (pokud je spojen s jaterními metastázami nebo Gilbertovou chorobou, ≤ 3 x ULN)
   5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 5 x ULN (pokud je spojena s metastázami v játrech, ≤ 5 x ULN)
   6. Clearance kreatininu ≥60 ml/min vypočtená pomocí ověřené predikční rovnice (např. Cockcroft-Gault, MDRD nebo 24hodinový CrCl v moči) nebo sérový kreatinin 1,5XULN na institucionální kritérium.
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo muži, jejichž partnerkou je WOCBP, souhlasí s používáním antikoncepce během účasti na této studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
11. Dokončený proces informovaného souhlasu, včetně podepsání formuláře informovaného souhlasu schváleného IRB/EC.
12. Ochota dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení.

13. Pacienti, kteří jsou biologicky schopni mít děti a jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Místní zkoušející poradí pacientce s výběrem metody antikoncepce a poučí ji o jejím důsledném a správném používání. Příklady přijatelných forem antikoncepce zahrnují:

    • Perorální, zavedená, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce za předpokladu, že byla používána po přiměřenou dobu k zajištění účinnosti.
    • Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD).
    • Mužský nebo ženský kondom používaný S spermicidem.
    • Mužská sterilizace s potvrzenou nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii.
    • Bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie. Místní vyšetřovatel dá pokyn pacientce, aby okamžitě zavolala, pokud bude zvolená metoda antikoncepce přerušena nebo pokud je známo nebo existuje podezření na těhotenství.

Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a/nebo ženy, které nemohou otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo měly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů nejméně před 6 měsíci. V případě nejasností by měl být reprodukční stav ženy potvrzen stanovením hladiny hormonů.

Kritéria vyloučení:

Pacienti s některým z následujících onemocnění budou ze studie vyloučeni:

1. Aktivní mozkové metastázy. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou mozkové metastázy adekvátně léčeny a pacienti jsou neurologicky stabilní (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou centrálního nervového systému (CNS)) alespoň 2 týdny před zařazením bez použití kortikosteroidů nebo jsou stabilní nebo snížení dávky ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).
2. Karcinomatózní meningitida
3. Anamnéza významné hemoptýzy nebo krvácení s hemoglobinem klesla pod 8 g/dl během 4 týdnů od data první dávky.
4. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od data první dávky.
5. Neschopnost polykat perorální léky.

6. Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

   • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců
   • Městnavé srdeční selhání ≥NHYA třídy 3 během předchozích 6 měsíců
   • LVEF <50 %
   • QTcF > 480 milisekund nebo lékařská nebo bezprostřední rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
7. Symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní nebo jiná arytmie
8. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během předchozích 6 měsíců.
9. Trvalá potřeba léku s některou z následujících charakteristik, který nelze před vstupem do studie přejít na alternativní léčbu: známé riziko prodloužení QT intervalu nebo Torsades de Pointes; substrát CYP3A s úzkým terapeutickým indexem; silný induktor CYP3A a/nebo P-gp; silný inhibitor BCRP; a inhibitory protonové pumpy (viz tabulka 17 a tabulka 18).
10. Druhá malignita, která buď vyžaduje aktivní souběžnou systémovou léčbu, nebo zahrnuje léze, která může zmást hodnocení studovaného karcinomu pankreatu.

11. Známý aktivní virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitida B nebo C. Upozorňujeme, že jsou povoleny následující:

    1. Pacienti léčení hepatitidou C bez detekovatelné virové zátěže;
    2. Pacienti léčení pro HIV bez detekovatelné virové nálože po dobu alespoň 1 měsíce před zařazením, zatímco užívají stabilní režim látek, které nejsou silnými inhibitory CYP3A4; a
    3. Pacienti s hepatitidou B (HBV), kteří dostávají profylaxi proti reaktivaci hepatitidy B (buď [HBsAg-pozitivní s normální ALT a HBV DNA < 2 000 IU/ml nebo < 10 000 kopií/ml] nebo [HBsAg-negativní a anti-HBc-pozitivní] ).
12. Těhotenství. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči zdokumentovaný v období screeningu před zahájením studovaného léku.
13. Kojení nebo plánování kojení během studie nebo do 6 měsíců po studijní léčbě.
14. Jakékoli závažné onemocnění, nekontrolované interaktuální onemocnění, psychiatrické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce nebo jiná anamnéza, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru místního zkoušejícího pravděpodobně narušily účast pacienta ve studii nebo interpretaci výsledků.
15. Předchozí léčba terapií cílenou na mutaci KRAS G12C je povolena