Fase Ib-studie van de KRASG12C-remmer Adagrasib (MRTX849) bij patiënten met KRAS G12C-mutant gemetastaseerde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.

1. Histologisch bevestigde diagnose van alvleesklierkanker met KRAS G12C-mutatie. Patiënten komen in aanmerking op basis van detectie van KRAS G12C-mutatie in tumorweefsel of plasmacirculerend tumor-DNA (ctDNA) door een CLIA-gecertificeerde laboratoriumassay.
2. Inoperabele of gemetastaseerde ziekte.
3. Aanwezigheid van tumorlaesies te evalueren volgens RECIST 1.1. Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Niet meer dan één eerdere therapie. Eerdere systemische therapie (bijv. chemotherapie, immunotherapie of onderzoeksmiddel) en bestralingstherapie werden ten minste 2 weken vóór de eerste dosisdatum stopgezet.
7. Herstel van de nadelige effecten van eerdere therapie op het moment van inschrijving tot ≤ Graad 1 (exclusief alopecia en neuropathie).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus in 0 tot 2.

9. Laboratoriumwaarden binnen de screeningsperiode:

   1. Absoluut aantal neutrofielen 1000/mm3 ( 1,0 x 109/L)
   2. Aantal bloedplaatjes 75.000/mm3 ( 75 x 109/L)
   3. Hemoglobine ≥ 8 g/dl, bij afwezigheid van transfusies gedurende ten minste 2 weken
   4. Totaal bilirubine ≤2 x bovengrens van normaal (ULN) (indien geassocieerd met levermetastasen of de ziekte van Gilbert, ≤3 x ULN)
   5. Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤5 x ULN (indien geassocieerd met levermetastasen, ≤5 x ULN)
   6. Creatinineklaring ≥60 ml/min berekend met behulp van een gevalideerde voorspellingsvergelijking (bijv. Cockcroft-Gault, MDRD of 24-uurs urine CrCl) of serumcreatinine 1,5XULN per institutioneel criterium.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of mannen van wie de partner een WOCBP is, stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende een periode van 6 maanden na beëindiging van de onderzoeksbehandeling.
11. Het proces voor geïnformeerde toestemming voltooid, inclusief ondertekening van het IRB/EC-goedgekeurde formulier voor geïnformeerde toestemming.
12. Bereid om te voldoen aan de instructies en vereisten voor klinische proeven.

13. Patiënten die biologisch in staat zijn om kinderen te krijgen en seksueel actief zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode voor de duur van de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. De lokale onderzoeker zal de patiënt adviseren over de keuze van de anticonceptiemethode en de patiënt instrueren over het consistente en correcte gebruik ervan. Voorbeelden van aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn:

    • Orale, ingebrachte, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden, op voorwaarde dat deze gedurende een voldoende lange periode zijn gebruikt om de effectiviteit te garanderen.
    • Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje (IUD).
    • Mannencondoom of vrouwencondoom gebruikt MET een zaaddodend middel.
    • Mannelijke sterilisatie met bevestigde afwezigheid van sperma in het ejaculaat na vasectomie.
    • Bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie. De lokale onderzoeker zal de patiënt instrueren om onmiddellijk te bellen als de geselecteerde anticonceptiemethode wordt stopgezet of als zwangerschap bekend is of vermoed wordt.

Opmerking: Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en/of niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders minstens 6 maanden geleden. In geval van onduidelijkheid dient de reproductieve status van de vrouw te worden bevestigd door bepaling van de hormoonspiegel.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die een van de volgende symptomen vertonen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Actieve hersenmetastasen. Patiënten komen in aanmerking als hersenmetastasen adequaat worden behandeld en patiënten neurologisch stabiel zijn (met uitzondering van resterende tekenen of symptomen die verband houden met de behandeling van het centrale zenuwstelsel (CZS)) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving zonder het gebruik van corticosteroïden of als ze stabiel zijn of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent).
2. Carcinomateuze meningitis
3. Geschiedenis van significante bloedspuwing of bloeding met hemoglobine daalde tot onder 8 g / dL binnen 4 weken na de eerste dosisdatum.
4. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosisdatum.
5. Onvermogen om orale medicatie in te slikken.

6. Een van de volgende hartafwijkingen:

   • Instabiele angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
   • Congestief hartfalen ≥NHYA klasse 3 in de afgelopen 6 maanden
   • LVEF<50%
   • QTcF > 480 milliseconden of medische of directe familiegeschiedenis van congenitaal Long QT-syndroom
7. Symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie of andere aritmie
8. Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden.
9. Aanhoudende behoefte aan medicatie met een van de volgende kenmerken die niet kan worden omgezet naar een alternatieve behandeling voorafgaand aan deelname aan de studie: bekend risico op QT-verlenging of Torsades de Pointes; substraat van CYP3A met smalle therapeutische index; sterke inductor van CYP3A en/of P-gp; sterke remmer van BCRP; en protonpompremmers (zie tabel 17 en tabel 18).
10. Tweede maligniteit die ofwel actieve gelijktijdige systemische therapie vereist of een laesie betreft die de beoordeling van de alvleesklierkanker die wordt bestudeerd, kan verstoren.

11. Bekend actief humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis B of C. Houd er rekening mee dat het volgende is toegestaan:

    1. Patiënten behandeld voor hepatitis C zonder detecteerbare virale belasting;
    2. Patiënten behandeld voor hiv zonder detecteerbare virale belasting gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan inschrijving terwijl ze een stabiel regime kregen van middelen die geen sterke remmers van CYP3A4 zijn; en
    3. Patiënten met hepatitis B (HBV) die profylaxe krijgen tegen reactivering van hepatitis B (hetzij [HBsAg-positief met normaal ALAT en HBV DNA < 2.000 IE/ml of < 10.000 kopieën/ml] of [HBsAg-negatief en anti-HBc-positief] ).
12. Zwangerschap. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben gedocumenteerd binnen de screeningperiode voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 6 maanden na de studiebehandeling.
14. Elke ernstige ziekte, ongecontroleerde bijkomende ziekte, psychiatrische aandoening, actieve of ongecontroleerde infectie of andere medische voorgeschiedenis, inclusief laboratoriumresultaten, die naar de mening van de lokale onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de de interpretatie van de resultaten.
15. Voorafgaande behandeling met een therapie gericht op de KRAS G12C-mutatie is toegestaan