Badanie fazy Ib inhibitora KRASG12C adagrazybu (MRTX849) u pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki z mutacją KRAS G12C

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do włączenia do badania.

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka trzustki z mutacją KRAS G12C. Pacjenci kwalifikują się na podstawie wykrycia mutacji KRAS G12C w tkance guza lub krążącym w osoczu DNA nowotworu (ctDNA) za pomocą dowolnego testu laboratoryjnego z certyfikatem CLIA.
2. Choroba nieoperacyjna lub z przerzutami.
3. Obecność zmian nowotworowych do oceny zgodnie z RECIST 1.1. Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę
4. Wiek ≥ 18 lat
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
6. Nie więcej niż jedna wcześniejsza terapia. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa (np. chemioterapia, immunoterapia lub środek badany) i radioterapia zostały przerwane co najmniej 2 tygodnie przed datą podania pierwszej dawki.
7. Ustąpienie skutków ubocznych wcześniejszej terapii w momencie włączenia do stopnia ≤ 1 (z wyłączeniem łysienia i neuropatii).
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie od 0 do 2.

9. Wartości laboratoryjne w okresie przesiewowym:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili 1000/mm3 (1,0 x 109/l)
   2. Liczba płytek krwi 75 000/mm3 (75 x 109/l)
   3. Hemoglobina ≥ 8 g/dl, przy braku transfuzji przez co najmniej 2 tygodnie
   4. Bilirubina całkowita ≤2 x górna granica normy (GGN) (jeśli jest związana z przerzutami do wątroby lub chorobą Gilberta, ≤3 x GGN)
   5. Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤5 x GGN (jeśli towarzyszą przerzuty do wątroby, ≤5 x GGN)
   6. Klirens kreatyniny ≥60 ml/min obliczony przy użyciu sprawdzonego równania prognostycznego (np. Cockcroft-Gault, MDRD lub 24-godzinny CrCl w moczu) lub stężenie kreatyniny w surowicy 1,5XULN według kryterium instytucjonalnego.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub mężczyźni, których partner jest WOCBP, wyrażają zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas udziału w tym badaniu oraz przez okres 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
11. Ukończono proces świadomej zgody, w tym podpisano formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB/EC.
12. Gotowość do przestrzegania instrukcji i wymagań dotyczących badań klinicznych.

13. Pacjenci biologicznie zdolni do posiadania dzieci i aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Lokalny Badacz udzieli pacjentce porady w zakresie wyboru metody antykoncepcji oraz pouczy o jej konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu. Przykłady dopuszczalnych form antykoncepcji obejmują:

    • Doustne, wkładane, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne metody antykoncepcji, pod warunkiem, że były stosowane przez odpowiedni okres czasu, aby zapewnić skuteczność.
    • Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) zawierająca miedź.
    • Męska prezerwatywa lub prezerwatywa dla kobiet używana Z środkiem plemnikobójczym.
    • Sterylizacja samców z potwierdzonym brakiem plemników w ejakulacie po wazektomii.
    • Obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronna salpingektomia. Lokalny badacz poinstruuje pacjentkę, aby natychmiast zadzwoniła, jeśli wybrana metoda antykoncepcji zostanie przerwana lub jeśli wiadomo lub podejrzewa się ciążę.

Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie i/lub niebędące w wieku rozrodczym, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub miały chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązaniem jajowodów co najmniej 6 miesięcy temu. W przypadku jakichkolwiek niejasności status rozrodczy kobiety należy potwierdzić badaniem poziomu hormonów.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, zostaną wykluczeni z badania:

1. Aktywne przerzuty do mózgu. Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do mózgu są odpowiednio leczone, a ich stan neurologiczny jest stabilny (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN)) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania bez stosowania kortykosteroidów lub są na stabilnym lub zmniejszająca się dawka ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednik).
2. Rakotwórcze zapalenie opon mózgowych
3. Historia znacznego krwioplucia lub krwotoku, gdy stężenie hemoglobiny spadło poniżej 8 g/dl w ciągu 4 tygodni od daty podania pierwszej dawki.
4. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od daty podania pierwszej dawki.
5. Niemożność połknięcia leków doustnych.

6. Każda z następujących nieprawidłowości serca:

   • Niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Zastoinowa niewydolność serca ≥klasa 3 wg NHYA w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • LVEF<50%
   • QTcF > 480 milisekund lub wywiad medyczny lub w najbliższej rodzinie wrodzony zespół długiego QT
7. Objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków lub inne zaburzenia rytmu serca
8. Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
9. Ciągłe zapotrzebowanie na lek o którejkolwiek z poniższych cech, którego nie można zmienić na leczenie alternatywne przed włączeniem do badania: znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub Torsades de Pointes; substrat CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym; silny induktor CYP3A i/lub P-gp; silny inhibitor BCRP; i inhibitory pompy protonowej (patrz Tabela 17 i Tabela 18).
10. Drugi nowotwór złośliwy, który albo wymaga aktywnej, równoczesnej terapii systemowej, albo obejmuje zmianę, która może utrudniać ocenę badanego raka trzustki.

11. Znany aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub zapalenie wątroby typu B lub C. Należy pamiętać, że dozwolone są:

    1. Pacjenci leczeni z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C bez wykrywalnego miana wirusa;
    2. Pacjenci leczeni z powodu HIV bez wykrywalnego miana wirusa przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania, podczas stabilnego schematu leczenia lekami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4; oraz
    3. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV) otrzymujący profilaktykę przeciwko reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (albo [HBsAg-dodatni z prawidłową aktywnością AlAT i HBV DNA < 2 000 j.m./ml lub < 10 000 kopii/ml] albo [HBsAg-ujemny i anty-HBc-dodatni] ).
12. Ciąża. WOCBP musi mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w okresie przesiewowym przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
13. Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu badanym lekiem.
14. Jakakolwiek poważna choroba, niekontrolowana choroba współistniejąca, choroba psychiczna, aktywna lub niekontrolowana infekcja lub inna historia medyczna, w tym wyniki badań laboratoryjnych, która w opinii miejscowego badacza mogłaby prawdopodobnie zakłócić udział pacjenta w badaniu lub interpretacja wyników.
15. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie terapią ukierunkowaną na mutację KRAS G12C