Ensayo de fase Ib del inhibidor de KRASG12C Adagrasib (MRTX849) en pacientes con cáncer de páncreas metastásico mutante KRAS G12C

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio.

1. Diagnóstico confirmado histológicamente de un cáncer de páncreas con mutación KRAS G12C. Los pacientes son elegibles en función de la detección de la mutación KRAS G12C en tejido tumoral o ADN tumoral circulante en plasma (ctDNA) mediante cualquier ensayo de laboratorio certificado por CLIA.
2. Enfermedad irresecable o metastásica.
3. Presencia de lesiones tumorales a evaluar según RECIST 1.1. Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
4. Edad ≥ 18 años
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. No más de una terapia previa. Terapia sistémica previa (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia o agente en investigación) y radioterapia interrumpida al menos 2 semanas antes de la fecha de la primera dosis.
7. Recuperación de los efectos adversos de la terapia previa en el momento de la inscripción a ≤ Grado 1 (excluyendo alopecia y neuropatía).
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en 0 a 2.

9. Valores de laboratorio dentro del período de selección:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos 1000/mm3 ( 1,0 x 109/L)
   2. Recuento de plaquetas 75.000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL, en ausencia de transfusiones durante al menos 2 semanas
   4. Bilirrubina total ≤2 x Límite superior de la normalidad (LSN) (si se asocia con metástasis hepáticas o enfermedad de Gilbert, ≤3 x LSN)
   5. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤5 x ULN (si se asocia con metástasis hepáticas, ≤5 x ULN)
   6. Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min calculado mediante una ecuación de predicción validada (p. ej., Cockcroft-Gault, MDRD o CrCl en orina de 24 horas) o creatinina sérica 1,5XULN según el criterio institucional.
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) o los hombres cuya pareja es una WOCBP aceptan usar métodos anticonceptivos mientras participan en este estudio y durante un período de 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
11. Proceso de consentimiento informado completado, incluida la firma del formulario de consentimiento informado aprobado por IRB/EC.
12. Dispuesto a cumplir con las instrucciones y los requisitos del ensayo clínico.

13. Los pacientes biológicamente capaces de tener hijos y sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El investigador local aconsejará a la paciente sobre la selección del método anticonceptivo y la instruirá en su uso correcto y constante. Los ejemplos de formas aceptables de anticoncepción incluyen:

    • Métodos anticonceptivos hormonales orales, insertados, inyectados o implantados, siempre que se haya utilizado durante un período de tiempo adecuado para garantizar la eficacia.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) que contiene cobre correctamente colocado.
    • Condón masculino o condón femenino usado CON un espermicida.
    • Esterilización masculina con ausencia confirmada de espermatozoides en el eyaculado posvasectomía.
    • Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral. El investigador local le indicará a la paciente que llame de inmediato si se suspende el método anticonceptivo seleccionado o si se sabe o se sospecha que está embarazada.

Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y/o no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o si se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos 6 meses. En caso de ambigüedad, el estado reproductivo de la mujer debe confirmarse mediante una evaluación del nivel hormonal.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes serán excluidos del estudio:

1. Metástasis cerebrales activas. Los pacientes son elegibles si las metástasis cerebrales se tratan adecuadamente y los pacientes están neurológicamente estables (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del sistema nervioso central (SNC)) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción sin el uso de corticosteroides o están en un régimen estable. o dosis decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).
2. Meningitis carcinomatosa
3. Antecedentes de hemoptisis significativa o hemorragia con hemoglobina por debajo de 8 g/dL dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la primera dosis.
4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la primera dosis.
5. Incapacidad para tragar medicamentos orales.

6. Cualquiera de las siguientes anomalías cardíacas:

   • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses
   • Insuficiencia cardíaca congestiva ≥NHYA Clase 3 en los últimos 6 meses
   • FEVI<50%
   • QTcF > 480 milisegundos o antecedentes médicos o familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado congénito
7. Fibrilación auricular sintomática o no controlada u otra arritmia
8. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses.
9. Necesidad continua de un medicamento con cualquiera de las siguientes características que no se puede cambiar a un tratamiento alternativo antes del ingreso al estudio: riesgo conocido de prolongación del intervalo QT o Torsades de Pointes; sustrato de CYP3A con índice terapéutico estrecho; fuerte inductor de CYP3A y/o P-gp; fuerte inhibidor de BCRP; e inhibidores de la bomba de protones (ver Tabla 17 y Tabla 18).
10. Segunda neoplasia maligna que requiere tratamiento sistémico concurrente activo o involucra una lesión que puede confundir la evaluación del cáncer de páncreas en estudio.

11. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo conocido o Hepatitis B o C. Tenga en cuenta que lo siguiente está permitido:

    1. Pacientes tratados por hepatitis C sin carga viral detectable;
    2. Pacientes tratados por VIH sin carga viral detectable durante al menos 1 mes antes de la inscripción mientras reciben un régimen estable de agentes que no son inhibidores potentes de CYP3A4; y
    3. Pacientes con hepatitis B (VHB) que reciben profilaxis contra la reactivación de la hepatitis B (ya sea [HBsAg positivo con ALT normal y ADN del VHB < 2000 UI/mL o < 10 000 copias/mL] o [HBsAg negativo y anti-HBc positivo] ).
12. El embarazo. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa documentada dentro del período de selección antes del inicio del fármaco del estudio.
13. Amamantar o planear amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio.
14. Cualquier enfermedad grave, enfermedad intercurrente no controlada, enfermedad psiquiátrica, infección activa o no controlada u otros antecedentes médicos, incluidos los resultados de laboratorio, que, en opinión del investigador local, podrían interferir con la participación del paciente en el estudio, o con la interpretación de los resultados.
15. Se permite el tratamiento previo con una terapia dirigida a la mutación KRAS G12C