Fase Ib-studie av KRASG12C-hemmeren Adagrasib (MRTX849) i KRAS G12C-mutant metastatisk bukspyttkjertelkreftpasienter

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for registrering i studien.

1. Histologisk bekreftet diagnose av en kreft i bukspyttkjertelen med KRAS G12C-mutasjon. Pasienter er kvalifisert basert på påvisning av KRAS G12C-mutasjon i tumorvev eller plasmasirkulerende tumor-DNA (ctDNA) ved en hvilken som helst CLIA-sertifisert laboratorieanalyse.
2. Uopererbar eller metastatisk sykdom.
3. Tilstedeværelse av tumorlesjoner som skal evalueres per RECIST 1.1. Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom
4. Alder ≥ 18 år gammel
5. Forventet levetid på minst 3 måneder.
6. Ikke mer enn én tidligere behandling. Tidligere systemisk terapi (f.eks. kjemoterapi, immunterapi eller undersøkelsesmiddel) og strålebehandling ble avbrutt minst 2 uker før første dosedato.
7. Gjenoppretting fra de negative effektene av tidligere behandling på tidspunktet for registrering til ≤ grad 1 (unntatt alopecia og nevropati).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus i 0 til 2.

9. Laboratorieverdier innenfor screeningsperioden:

   1. Absolutt nøytrofiltall 1000/mm3 (1,0 x 109/L)
   2. Blodplateantall 75 000/mm3 (75 x 109/L)
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dL, i fravær av transfusjoner i minst 2 uker
   4. Total bilirubin ≤2 x øvre normalgrense (ULN) (hvis assosiert med levermetastaser eller Gilberts sykdom, ≤3 x ULN)
   5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤5 x ULN (hvis assosiert med levermetastaser, ≤5 x ULN)
   6. Kreatininclearance ≥60 mL/min beregnet ved hjelp av en validert prediksjonsligning (f.eks. Cockcroft-Gault, MDRD eller 24-timers urin CrCl) eller serumkreatinin 1,5XULN per institusjonelt kriterium.
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) eller menn hvis partner er en WOCBP samtykker i å bruke prevensjon mens de deltar i denne studien, og i en periode på 6 måneder etter avsluttet studiebehandling.
11. Fullført prosess for informert samtykke, inkludert signering av IRB/EC-godkjent skjema for informert samtykke.
12. Villig til å følge instruksjoner og krav til kliniske utprøvinger.

13. Pasienter som er biologisk i stand til å få barn og som er seksuelt aktive, må samtykke i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Den lokale etterforskeren vil gi pasienten råd om valg av prevensjonsmetode og instruere pasienten i dens konsekvente og korrekte bruk. Eksempler på akseptable former for prevensjon inkluderer:

    • Orale, innsatte, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder, forutsatt at de har vært brukt i tilstrekkelig tid for å sikre effektivitet.
    • Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet (IUD).
    • Mannskondom eller kvinnekondom brukt MED et sæddrepende middel.
    • Hannsterilisering med bekreftet fravær av sæd i ejakulatet etter vasektomi.
    • Bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi. Den lokale etterforskeren vil instruere pasienten om å ringe umiddelbart hvis den valgte prevensjonsmetoden avbrytes eller hvis graviditet er kjent eller mistenkt.

Merk: Kvinner anses som postmenopausale og/eller ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst 6 måneder siden. Ved uklarheter bør kvinnens reproduktive status bekreftes ved hormonnivåvurdering.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som har noe av følgende vil bli ekskludert fra studien:

1. Aktive hjernemetastaser. Pasienter er kvalifisert dersom hjernemetastaser behandles adekvat og pasienter er nevrologisk stabile (bortsett fra gjenværende tegn eller symptomer relatert til sentralnervesystemet (CNS) behandling) i minst 2 uker før innrullering uten bruk av kortikosteroider eller er på en stabil eller avtagende dose på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
2. Karsinomatøs meningitt
3. Anamnese med betydelig hemoptyse eller blødning med Hemoglobin falt under 8 g/dL innen 4 uker etter første dosedato.
4. Større operasjon innen 4 uker etter første dosedato.
5. Manglende evne til å svelge orale medisiner.

6. Noen av følgende hjerteabnormaliteter:

   • Ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt de siste 6 månedene
   • Kongestiv hjertesvikt ≥NHYA klasse 3 i løpet av de siste 6 månedene
   • LVEF<50 %
   • QTcF > 480 millisekunder eller medisinsk eller umiddelbar familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom
7. Symptomatisk eller ukontrollert atrieflimmer eller annen arytmi
8. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 6 månedene.
9. Pågående behov for en medisin med noen av følgende egenskaper som ikke kan byttes til alternativ behandling før studiestart: kjent risiko for QT-forlengelse eller Torsades de Pointes; substrat av CYP3A med smal terapeutisk indeks; sterk induser av CYP3A og/eller P-gp; sterk hemmer av BCRP; og protonpumpehemmere (se tabell 17 og tabell 18).
10. Andre malignitet som enten krever aktiv samtidig systemisk terapi eller involverer en lesjon som kan forvirre vurderingen av kreft i bukspyttkjertelen som studeres.

11. Kjent aktivt humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller C. Merk at følgende er tillatt:

    1. Pasienter behandlet for hepatitt C uten påvisbar viral belastning;
    2. Pasienter behandlet for HIV uten påvisbar viral belastning i minst 1 måned før registrering mens de er på et stabilt regime med midler som ikke er sterke hemmere av CYP3A4; og
    3. Pasienter med hepatitt B (HBV) som får profylakse mot reaktivering av hepatitt B (enten [HBsAg-positiv med normalt ALT- og HBV-DNA < 2 000 IE/mL eller < 10 000 kopier/mL] eller [HBsAg-negativ og anti-HBc-positiv] ).
12. Svangerskap. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest dokumentert innen screeningsperioden før start av studiemedikamentet.
13. Amming eller planlegger å amme under studien eller innen 6 måneder etter studiebehandlingen.
14. Enhver alvorlig sykdom, ukontrollert mellomløpende sykdom, psykiatrisk sykdom, aktiv eller ukontrollert infeksjon eller annen medisinsk historie, inkludert laboratorieresultater, som etter den lokale etterforskerens mening sannsynligvis vil forstyrre pasientens deltakelse i studien, eller med tolkningen av resultatene.
15. Tidligere behandling med en terapi rettet mot KRAS G12C-mutasjon er tillatt