Essai de phase Ib de l'adagrasib (MRTX849), inhibiteur de KRASG12C, chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique mutant KRAS G12C

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude.

1. Diagnostic histologiquement confirmé d'un cancer du pancréas avec mutation KRAS G12C. Les patients sont éligibles en fonction de la détection de la mutation KRAS G12C dans le tissu tumoral ou l'ADN tumoral circulant plasmatique (ADNct) par tout test de laboratoire certifié CLIA.
2. Maladie non résécable ou métastatique.
3. Présence de lésions tumorales à évaluer selon RECIST 1.1. Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
4. Âge ≥ 18 ans
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. Pas plus d'un traitement antérieur. Traitement systémique antérieur (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie ou agent expérimental) et radiothérapie interrompue au moins 2 semaines avant la date de la première dose.
7. Récupération des effets indésirables d'un traitement antérieur au moment de l'inscription jusqu'au grade ≤ 1 (à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie).
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.

9. Valeurs de laboratoire pendant la période de dépistage :

   1. Nombre absolu de neutrophiles 1000/mm3 ( 1,0 x 109/L)
   2. Numération plaquettaire 75 000/mm3 ( 75 x 109/L)
   3. Hémoglobine ≥ 8 g/dL, en l'absence de transfusions depuis au moins 2 semaines
   4. Bilirubine totale ≤2 x la limite supérieure de la normale (LSN) (si associée à des métastases hépatiques ou à la maladie de Gilbert, ≤3 x LSN)
   5. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 5 x LSN (si associées à des métastases hépatiques, ≤ 5 x LSN)
   6. Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min calculée à l'aide d'une équation de prédiction validée (p.
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ou les hommes dont le partenaire est un WOCBP acceptent d'utiliser une contraception pendant leur participation à cette étude et pendant une période de 6 mois après la fin du traitement de l'étude.
11. Processus de consentement éclairé terminé, y compris la signature du formulaire de consentement éclairé approuvé par l'IRB/CE.
12. Disposé à se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques.

13. Les patientes biologiquement capables d'avoir des enfants et sexuellement actives doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant la durée de la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. L'investigateur local conseillera la patiente sur le choix de la méthode de contraception et l'instruira de son utilisation cohérente et correcte. Voici des exemples de formes de contraception acceptables :

    • Méthodes de contraception hormonales orales, insérées, injectées ou implantées, à condition qu'elles aient été utilisées pendant une période de temps suffisante pour garantir leur efficacité.
    • Dispositif intra-utérin (DIU) contenant du cuivre correctement placé.
    • Préservatif masculin ou préservatif féminin utilisé AVEC un spermicide.
    • Stérilisation masculine avec absence confirmée de spermatozoïdes dans l'éjaculat post-vasectomie.
    • Ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale. L'enquêteur local demandera à la patiente d'appeler immédiatement si la méthode de contraception sélectionnée est interrompue ou si une grossesse est connue ou suspectée.

Remarque : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et/ou non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes il y a au moins 6 mois. En cas d'ambiguïté, l'état reproducteur de la femme doit être confirmé par une évaluation du taux d'hormones.

Critère d'exclusion:

Les patients présentant l'un des éléments suivants seront exclus de l'étude :

1. Métastases cérébrales actives. Les patients sont éligibles si les métastases cérébrales sont traitées de manière adéquate et les patients sont neurologiquement stables (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du système nerveux central (SNC)) pendant au moins 2 semaines avant l'inscription sans l'utilisation de corticostéroïdes ou sont sur un stable ou dose décroissante de ≤ 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent).
2. Méningite carcinomateuse
3. Antécédents d'hémoptysie ou d'hémorragie significative avec une hémoglobine inférieure à 8 g/dL dans les 4 semaines suivant la date de la première dose.
4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la date de la première dose.
5. Incapacité à avaler des médicaments oraux.

6. L'une des anomalies cardiaques suivantes :

   • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
   • Insuffisance cardiaque congestive ≥NHYA Classe 3 au cours des 6 derniers mois
   • FEVG<50 %
   • QTcF > 480 millisecondes ou antécédents médicaux ou familiaux immédiats de syndrome du QT long congénital
7. Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée ou autre arythmie
8. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois.
9. Besoin continu d'un médicament présentant l'une des caractéristiques suivantes qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif avant l'entrée dans l'étude : risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes ; substrat du CYP3A à index thérapeutique étroit ; puissant inducteur du CYP3A et/ou de la P-gp ; puissant inhibiteur de BCRP; et les inhibiteurs de la pompe à protons (voir Tableau 17 et Tableau 18).
10. Deuxième tumeur maligne qui nécessite une thérapie systémique active concomitante ou implique une lésion qui peut confondre l'évaluation du cancer du pancréas à l'étude.

11. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif connu ou hépatite B ou C. Notez que les éléments suivants sont autorisés :

    1. Patients traités pour l'hépatite C sans charge virale détectable ;
    2. Patients traités pour le VIH sans charge virale détectable pendant au moins 1 mois avant l'inscription sous un régime stable d'agents qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ; et
    3. Patients atteints d'hépatite B (VHB) recevant une prophylaxie contre la réactivation de l'hépatite B (soit [HBsAg positif avec ALT normale et ADN du VHB < 2 000 UI/mL ou < 10 000 copies/mL] ou [HBsAg négatif et anti-HBc positif] ).
12. Grossesse. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif documenté au cours de la période de dépistage précédant le début du médicament à l'étude.
13. Allaitement ou planification d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant le traitement de l'étude.
14. Toute maladie grave, maladie intercurrente non contrôlée, maladie psychiatrique, infection active ou non contrôlée, ou autre antécédent médical, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur local, serait susceptible d'interférer avec la participation du patient à l'étude, ou avec l'interprétation des résultats.
15. Un traitement antérieur avec une thérapie ciblant la mutation KRAS G12C est autorisé