KRASG12C 抑制剂 Adagrasib (MRTX849) 在 KRAS G12C 突变转移性胰腺癌患者中的 Ib 期试验

纳入标准：

患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加研究。

1. 组织学证实诊断为具有 KRAS G12C 突变的胰腺癌。 根据通过任何 CLIA 认证的实验室检测检测肿瘤组织或血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中的 KRAS G12C 突变，患者符合条件。
2. 不可切除或转移性疾病。
3. 根据 RECIST 1.1 评估肿瘤病变的存在。 患者必须患有可测量或可评估的疾病
4. 年龄≥18岁
5. 预期寿命至少3个月。
6. 不超过一种既往疗法。 先前的全身治疗（例如化学疗法、免疫疗法或研究药物）和放射疗法在首次给药日期前至少 2 周停止。
7. 从入组时先前治疗的不良反应中恢复到 ≤ 1 级（不包括脱发和神经病变）。
8. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态在 0 到 2 之间。

9. 筛选期内的实验室值：

   1. 中性粒细胞绝对计数 1000/mm3 ( 1.0 x 109/L)
   2. 血小板计数 75,000/mm3 ( 75 x 109/L)
   3. 血红蛋白 ≥ 8 g/dL，至少 2 周未输血
   4. 总胆红素≤2 x 正常上限 (ULN)（如果与肝转移或吉尔伯特病相关，≤3 x ULN）
   5. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤5 x ULN（如果与肝转移相关，≤5 x ULN）
   6. 使用经过验证的预测方程（例如，Cockcroft-Gault、MDRD 或 24 小时尿 CrCl）计算的肌酐清除率≥60 mL/min 或根据机构标准的血清肌酐 1.5XULN。
10. 有生育潜力的女性 (WOCBP) 或伴侣为 WOCBP 的男性同意在参与本研究期间以及研究治疗终止后 6 个月内使用避孕措施。
11. 完成知情同意程序，包括签署 IRB/EC 批准的知情同意书。
12. 愿意遵守临床试验的说明和要求。

13. 生理上有生育能力且性活跃的患者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗剂量后至少 6 个月内使用可接受的避孕方法。 当地调查员将就避孕方法的选择向患者提供咨询，并指导患者始终如一地正确使用避孕方法。 可接受的避孕方式的例子包括：

    • 口服、插入、注射或植入荷尔蒙避孕方法，前提是已使用足够长的时间以确保有效性。
    • 正确放置含铜宫内节育器 (IUD)。
    • 男用避孕套或女用避孕套与杀精剂一起使用。
    • 输精管切除术后射精中确认没有精子的男性绝育。
    • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术。 如果停止使用所选的节育方法或已知或怀疑怀孕，当地调查员将指示患者立即打电话。

注意：如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状的病史）或接受过手术双侧卵巢切除术，则被认为是绝经后和/或不具有生育潜力的女性（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎至少 6 个月前。 如有任何不明确之处，应通过激素水平评估确认女性的生育状况。

排除标准：

出现以下任何情况的患者将被排除在研究之外：

1. 活动性脑转移。 如果脑转移得到充分治疗并且患者在入组前至少 2 周未使用皮质类固醇或处于稳定状态（与中枢神经系统 (CNS) 治疗相关的残留体征或症状除外）神经系统稳定，则患者符合条件或每日减量 ≤ 10 mg 泼尼松（或等效药物）。
2. 癌性脑膜炎
3. 首次给药日期后 4 周内血红蛋白下降至 8 g/dL 以下的严重咯血或出血史。
4. 首次给药日期后 4 周内进行过大手术。
5. 无法吞咽口服药物。

6. 任何以下心脏异常：

   • 过去 6 个月内有不稳定型心绞痛或心肌梗塞
   • 在过去的 6 个月内充血性心力衰竭≥NHYA 3 级
   • LVEF<50%
   • QTcF > 480 毫秒或有先天性长 QT 综合征的病史或直系家族史
7. 有症状或不受控制的房颤或其他心律失常
8. 过去 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
9. 持续需要具有以下任何特征的药物，并且在进入研究之前不能转换为替代治疗：已知的 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的风险；治疗指数窄的 CYP3A 底物； CYP3A 和/或 P-gp 的强诱导剂； BCRP 的强抑制剂；和质子泵抑制剂（见表 17 和表 18）。
10. 第二种恶性肿瘤需要积极的同步全身治疗或涉及可能混淆对研究中胰腺癌评估的病变。

11. 已知的活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型或丙型肝炎病毒。请注意，以下情况是允许的：

    1. 接受丙型肝炎治疗但未检测到病毒载量的患者；
    2. 入组前至少 1 个月未检测到病毒载量的 HIV 治疗患者，同时接受不是 CYP3A4 强抑制剂的稳定药物治疗方案；和
    3. 乙型肝炎 (HBV) 患者接受乙型肝炎再激活的预防（[HBsAg 阳性且 ALT 正常且 HBV DNA < 2,000 IU/mL 或 < 10,000 拷贝/mL] 或 [HBsAg 阴性且抗 HBc 阳性] ).
12. 怀孕。 WOCBP 必须在开始研究药物之前的筛选期内记录阴性血清或尿液妊娠试验。
13. 在研究期间或研究治疗后 6 个月内进行母乳喂养或计划进行母乳喂养。
14. 任何严重疾病、不受控制的并发疾病、精神疾病、活动性或不受控制的感染，或其他病史，包括实验室结果，在当地研究者看来，这可能会干扰患者参与研究，或结果的解释。
15. 允许先前使用针对 KRAS G12C 突变的疗法进行治疗