Фаза Ib испытания ингибитора KRASG12C адаграсиба (MRTX849) у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с мутацией KRAS G12C

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании.

1. Гистологически подтвержденный диагноз рака поджелудочной железы с мутацией KRAS G12C. Пациенты имеют право на участие на основании обнаружения мутации KRAS G12C в опухолевой ткани или циркулирующей в плазме опухолевой ДНК (цДНК) с помощью любого лабораторного анализа, сертифицированного CLIA.
2. Нерезектабельное или метастатическое заболевание.
3. Наличие опухолевых поражений необходимо оценивать в соответствии с RECIST 1.1. Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
4. Возраст ≥ 18 лет
5. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Не более одной предшествующей терапии. Предшествующая системная терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия или исследуемый агент) и лучевая терапия прекращаются по крайней мере за 2 недели до даты введения первой дозы.
7. Восстановление от побочных эффектов предшествующей терапии на момент зачисления до степени ≤ 1 (исключая алопецию и невропатию).
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

9. Лабораторные показатели в период скрининга:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов 1000/мм3 (1,0 x 109/л)
   2. Количество тромбоцитов 75 000/мм3 (75 x 109/л)
   3. Гемоглобин ≥ 8 г/дл при отсутствии трансфузий в течение как минимум 2 недель
   4. Общий билирубин ≤2 x верхняя граница нормы (ВГН) (если связан с метастазами в печень или болезнью Жильбера, ≤3 x ВГН)
   5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤5 х ВГН (при наличии метастазов в печени ≤5 х ВГН)
   6. Клиренс креатинина ≥60 мл/мин, рассчитанный с использованием утвержденного уравнения прогноза (например, Кокрофта-Голта, MDRD или 24-часового CrCl мочи) или креатинина сыворотки 1,5XULN в соответствии с институциональным критерием.
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) или мужчины, чей партнер является WOCBP, соглашаются использовать противозачаточные средства во время участия в этом исследовании и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
11. Завершен процесс информированного согласия, включая подписание формы информированного согласия, одобренной IRB/EC.
12. Желание соблюдать инструкции и требования клинических испытаний.

13. Пациенты, которые биологически способны иметь детей и ведут активную половую жизнь, должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции в течение всего периода лечения и не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Местный исследователь консультирует пациентку по выбору метода контрацепции и инструктирует пациентку по его последовательному и правильному использованию. Примеры приемлемых форм контрацепции включают:

    • Оральные, вставные, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции при условии, что они использовались в течение достаточного периода времени для обеспечения эффективности.
    • Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль (ВМС).
    • Мужской или женский презерватив, используемый вместе со спермицидом.
    • Мужская стерилизация с подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии.
    • Двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия. Местный исследователь проинструктирует пациентку немедленно позвонить, если выбранный метод контроля над рождаемостью будет прекращен или если известно или подозревается беременность.

Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и/или неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия. (с гистерэктомией или без нее) или перевязкой маточных труб не менее 6 месяцев назад. В случае какой-либо неясности репродуктивный статус женщины должен быть подтвержден оценкой уровня гормонов.

Критерий исключения:

Из исследования будут исключены пациенты с любым из следующих признаков:

1. Активные метастазы в головной мозг. Пациенты имеют право на участие, если метастазы в головной мозг адекватно лечатся и пациенты неврологически стабильны (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением центральной нервной системы (ЦНС)) в течение как минимум 2 недель до включения без использования кортикостероидов или находятся на стабильном или уменьшающаяся доза преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалент).
2. Карциноматозный менингит
3. История значительного кровохарканья или кровотечения с падением гемоглобина ниже 8 г / дл в течение 4 недель после даты первой дозы.
4. Серьезная операция в течение 4 недель после даты первой дозы.
5. Неспособность глотать пероральные препараты.

6. Любая из следующих сердечных аномалий:

   • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес.
   • Застойная сердечная недостаточность ≥класса 3 по NHYA в течение предшествующих 6 мес.
   • ФВ ЛЖ<50%
   • QTcF > 480 миллисекунд или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в медицинской или ближайшей семейной истории.
7. Симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий или другая аритмия
8. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предшествующих 6 месяцев.
9. Постоянная потребность в лекарстве с любой из следующих характеристик, которые не могут быть переведены на альтернативное лечение до включения в исследование: известный риск удлинения интервала QT или пируэтной тахикардии; субстрат CYP3A с узким терапевтическим индексом; сильный индуктор CYP3A и/или P-gp; сильный ингибитор BCRP; и ингибиторы протонной помпы (см. Таблицу 17 и Таблицу 18).
10. Второе злокачественное новообразование, которое либо требует активной сопутствующей системной терапии, либо включает поражение, которое может затруднить оценку изучаемого рака поджелудочной железы.

11. Известный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит B или C. Обратите внимание, что разрешено следующее:

    1. Пациенты, получавшие лечение от гепатита С без определяемой вирусной нагрузки;
    2. Пациенты, получавшие лечение от ВИЧ с отсутствием определяемой вирусной нагрузки в течение по крайней мере 1 месяца до включения в исследование, получавшие стабильный режим лечения препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4; и
    3. Пациенты с гепатитом В (ВГВ), получающие профилактику реактивации гепатита В (либо [HBsAg-положительные с нормальным уровнем АЛТ и ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл или <10 000 копий/мл], либо [HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные] ).
12. Беременность. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, задокументированный в течение периода скрининга до начала приема исследуемого препарата.
13. Кормление грудью или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после исследуемого лечения.
14. Любое серьезное заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, психическое заболевание, активная или неконтролируемая инфекция или другой медицинский анамнез, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению местного исследователя, могут помешать участию пациента в исследовании или интерпретация результатов.
15. Разрешено предварительное лечение терапией, нацеленной на мутацию KRAS G12C.