Pyrimetamiini NRF2:n estäjänä HPV-negatiivisessa paikallisesti edenneessä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa
torstai 14. elokuuta 2025 päivittänyt: Washington University School of Medicine
Varhaisen vaiheen I mahdollisuuksien ikkuna Biomarkkeri ja turvallisuuskoe testata pyrimetamiinia NRF2:n estäjänä HPV-negatiivisessa, paikallisesti edenneessä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa
NRF2-aktivaatiolla, joka havaitaan jopa 40 %:ssa pään ja kaulan levyepiteelisyövän (HNSCC) kasvaimista, on kriittinen rooli kasvaimen etenemisessä, etäpesäkkeissä ja sädehoitoresistenssissä. Tutkijat ovat hiljattain havainneet, että pyrimetamiinilla (PYR) ja sen analogeilla on estävä vaikutus NRF2-aktiivisuuteen in vitro ja hiirimalleissa dihydrofolaattireduktaasin (DHFR) estämisen kautta.
Pyrimetamiini on vakiintunut lääke, jota on käytetty vuosikymmeniä alkueläininfektioiden ja malarian hoitoon. Yhä useampi tutkimus osoittaa, että sillä on potentiaalista kasvainten vastaista aktiivisuutta, mutta sen aktiivisuutta kasvavissa ihmisen kasvaimissa ei ole tutkittu aiemmin. Tämän tutkimuksen ensisijainen tehokkuustavoite on arvioida pyrimetamiinin aktiivisuutta ihmisen kasvaimissa, kuten DHFR:n estäminen ja NRF2-reitin aktiivisuuden väheneminen osoittavat. Pyrimetamiinin aiheuttama DHFR:n kohdennettu esto johtaa ihmisen DHFR:n stabiloitumiseen ja lisääntyneeseen proteiiniekspressioon.
Tämän tutkimuksen ensisijainen tehokkuushypoteesi on, että pyrimetamiinihoito johtaa 50 % DHFR-proteiinin kasvuun kasvainsoluissa kvantitatiivisella Western blot -analyysillä mitattuna. Toissijaisesti, niiden kasvaimien joukossa, jotka on luokiteltu NRF2-aktiivisiksi esihoitobiopsiassa, tutkijat olettavat, että NRF2-aktiivisuus vähenee 50 % mitattuna SureQuantin kohdistetulla proteomisella analyysillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
22
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HPV-negatiivinen, paikallisesti edennyt (vaihe III-IV) pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC), jolle tehdään kirurgista hoitoa parantavalla tarkoituksella.
- Vähintään 18-vuotias.
- ECOG-suorituskykytila ≤ 1
Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:
- Leukosyytit ≥ 3 000/mcL
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
- Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
- Cockcroft-Gaultin kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min
- Pystyy nielemään tutkimuslääkettä
- Pyrimetamiinin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska se kuuluu C-raskauskategoriaan, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisymenetelmän (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisymenetelmä, raittius) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).
Poissulkemiskriteerit:
- Tämän syövän aiempi hoito.
- Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden hoito on saatu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen rekisteröintiä ja potilaalla ei ole merkkejä sairaudesta.
- Aiempi pyrimetamiinihoito HNSCC-diagnoosia edeltävänä vuonna.
- Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä.
- Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pyrimetamiini tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, nykyinen systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydämen rytmihäiriö.
- Dokumentoitu megaloblastinen anemia, joka johtuu folaatin puutteesta.
- Hoito antikoagulantti- tai verihiutalehoidolla HNSCC-diagnoosia edeltävänä vuonna.
- Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
- HIV-potilaat ovat kelpoisia, elleivät heidän CD4+ T-solujen määrät ole < 350 solua/mcL tai heillä ei ole AIDSin määrittelevää opportunistista infektiota rekisteröintiä edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Suositellaan samanaikaista hoitoa tehokkaalla ART-hoidolla DHHS-hoitoohjeiden mukaisesti.
- Ei pysty nielemään tutkimuslääkettä
- Aktiivinen alkoholin väärinkäyttö
- Fenytoiinin vastaanottaminen
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Pyrimetamiini
Pyrimetamiini otetaan suun kautta 50 mg:n annoksena kerran vuorokaudessa 14 päivän ajan (+/-2 päivää) ja viimeinen annos leikkausta edeltävänä päivänä.
|
Potilaita neuvotaan ottamaan annoksensa suunnilleen samaan aikaan joka päivä.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muutos kasvaimen DHFR-ilmentymisen Log2:ssa mitattuna Western blot -analyysillä
Aikaikkuna: Esi- ja jälkihoito (arviolta 14 päivää)
|
Esi- ja jälkihoito (arviolta 14 päivää)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Pyrimetamiinista johtuvien 3. asteen tai sitä korkeampien haittatapahtumien lukumäärä
Aikaikkuna: Hoidon alusta päivään 43 (arviolta 6 viikkoa)
|
Hoidon alusta päivään 43 (arviolta 6 viikkoa)
|
|
Niiden osallistujien määrä, joiden leikkaus viivästyy ≥ 10 päivää pyrimetamiinin vuoksi
Aikaikkuna: Seurannan jälkeen (arviolta 6 viikkoa)
|
Seurannan jälkeen (arviolta 6 viikkoa)
|
|
Pyrimetamiinin turvallisuus ja siedettävyys mitattuna haittatapahtumien lukumäärällä
Aikaikkuna: Hoidon alusta päivään 43 (arviolta 6 viikkoa)
|
Hoidon alusta päivään 43 (arviolta 6 viikkoa)
|
|
Muutos NRF2-aktiivisuuspisteiden log2:ssa mitattuna NRF2 SureQuant -proteomitestillä
Aikaikkuna: Esi- ja jälkihoito (arviolta 14 päivää)
|
Esi- ja jälkihoito (arviolta 14 päivää)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Paul Zolkind, M.D., Washington University School of Medicine
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 3. elokuuta 2023
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 11. heinäkuuta 2025
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Maanantai 4. elokuuta 2025
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 20. joulukuuta 2022
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 4. tammikuuta 2023
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tiistai 10. tammikuuta 2023
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Sunnuntai 17. elokuuta 2025
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 14. elokuuta 2025
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. elokuuta 2025
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Kasvaimet, okasolusolut
- Pään ja kaulan okasolusyöpä
- Karsinooma
- Karsinooma, okasolusolu
- Pään ja kaulan kasvaimet
- Infektiota estävät aineet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Foolihappoantagonistit
- Malarialääkkeet
- Alkueläinten vastaiset aineet
- Antiparasiittiset aineet
- Pyrimetamiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 202302068
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
EI
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .