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Pyriméthamine en tant qu'inhibiteur de NRF2 dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé négatif pour le VPH

14 août 2025 mis à jour par: Washington University School of Medicine

Biomarqueur de la fenêtre d'opportunité de phase I précoce et essai d'innocuité pour tester la pyriméthamine en tant qu'inhibiteur de NRF2 dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé négatif pour le VPH

L'activation de NRF2, observée dans jusqu'à 40 % des tumeurs du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), joue un rôle essentiel dans la progression tumorale, les métastases et la résistance à la radiothérapie. Les chercheurs ont récemment découvert que la pyriméthamine (PYR) et ses analogues ont un effet inhibiteur sur l'activité NRF2 in vitro et dans des modèles murins via l'inhibition de la dihydrofolate réductase (DHFR).

La pyriméthamine est un médicament établi qui est utilisé depuis des décennies pour le traitement des infections à protozoaires et du paludisme. Un nombre croissant de recherches montre qu'il a une activité antitumorale potentielle, mais son activité sur les tumeurs humaines en croissance n'a pas été étudiée auparavant. L'objectif principal d'efficacité de cette étude est d'évaluer l'activité de la pyriméthamine sur les tumeurs humaines, comme en témoigne l'inhibition de la DHFR et la régulation à la baisse de l'activité de la voie NRF2. L'inhibition ciblée de la DHFR par la pyriméthamine entraîne la stabilisation et l'augmentation de l'expression protéique de la DHFR humaine.

L'hypothèse principale d'efficacité de cette étude est que le traitement à la pyriméthamine entraînera une augmentation de 50 % de la protéine DHFR dans les cellules tumorales, telle que mesurée par une analyse quantitative par Western blot. Deuxièmement, parmi les tumeurs classées comme NRF2 actives lors de la biopsie pré-traitement, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'il y aura une réduction de 50 % de l'activité NRF2, telle que mesurée par l'analyse protéomique ciblée SureQuant.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

22

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) confirmé histologiquement ou cytologiquement HPV négatif, localement avancé (stade III-IV) subissant un traitement chirurgical à visée curative.
  • Au moins 18 ans.
  • Statut de performance ECOG ≤ 1

  • Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

    • Leucocytes ≥ 3 000/mcL
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
    • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
    • Clairance de la créatinine > 50 mL/min selon Cockcroft-Gault
  • Capable d'avaler le médicament à l'étude
  • Les effets de la pyriméthamine sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce qu'il s'agit de la catégorie de grossesse C, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

  • Traitement antérieur pour ce cancer.
  • Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été terminés au moins 2 ans avant l'inscription et le patient ne présente aucun signe de maladie.
  • Traitement antérieur par la pyriméthamine dans l'année précédant le diagnostic du HNSCC.
  • Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la pyriméthamine ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, l'utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs systémiques, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque.
  • Anémie mégaloblastique documentée due à une carence en folate.
  • Traitement par anticoagulant ou antiplaquettaire dans l'année précédant le diagnostic HNSCC.
  • Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude.
  • Les patients séropositifs sont éligibles à moins que leur taux de lymphocytes T CD4+ ne soit < 350 cellules/mcL ou qu'ils aient des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'enregistrement. Un traitement concomitant avec un ART efficace selon les directives de traitement du DHHS est recommandé.
  • Incapable d'avaler le médicament à l'étude
  • Abus actif d'alcool
  • Recevoir de la phénytoïne

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Pyriméthamine
La pyriméthamine sera prise par voie orale à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours (+/-2 jours) avec la dernière dose la veille de l'intervention.
Médicament: Pyriméthamine
Les patients seront invités à prendre leur dose à peu près à la même heure chaque jour.
Autres noms:
  • Daraprim

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Modification du Log2 de l'expression de la DHFR tumorale telle que mesurée par analyse Western blot
Délai: Prétraitement et post-traitement (estimés à 14 jours)
Prétraitement et post-traitement (estimés à 14 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Nombre d'événements indésirables de grade 3 ou plus dus à la pyriméthamine
Délai: Du début du traitement au jour 43 (estimé à 6 semaines)
Du début du traitement au jour 43 (estimé à 6 semaines)
Nombre de participants avec un retard de chirurgie de ≥ 10 jours en raison de la pyriméthamine
Délai: Jusqu'à la fin du suivi (estimé à 6 semaines)
Jusqu'à la fin du suivi (estimé à 6 semaines)
Innocuité et tolérabilité de la pyriméthamine mesurées par le nombre d'événements indésirables
Délai: Du début du traitement au jour 43 (estimé à 6 semaines)
Du début du traitement au jour 43 (estimé à 6 semaines)
Modification du Log2 du score d'activité NRF2 tel que mesuré à l'aide du test protéomique NRF2 SureQuant
Délai: Prétraitement et post-traitement (estimés à 14 jours)
Prétraitement et post-traitement (estimés à 14 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Washington University School of Medicine

Collaborateurs

Tilde Sciences

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Paul Zolkind, M.D., Washington University School of Medicine

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

3 août 2023

Achèvement primaire (Réel)

11 juillet 2025

Achèvement de l'étude (Réel)

4 août 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 décembre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 janvier 2023

Première publication (Réel)

10 janvier 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 août 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 août 2025

Dernière vérification

1 août 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 202302068

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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