Pirimetamina como inhibidor de NRF2 en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado negativo para VPH
Prueba de seguridad y biomarcador de ventana de oportunidad de fase I temprana para probar la pirimetamina como inhibidor de NRF2 en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado y VPH negativo
La activación de NRF2, observada en hasta el 40 % de los tumores de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), desempeña un papel fundamental en la progresión tumoral, la metástasis y la resistencia a la radioterapia. Los investigadores han descubierto recientemente que la pirimetamina (PYR) y sus análogos tienen un efecto inhibitorio sobre la actividad de NRF2 in vitro y en modelos de ratón a través de la inhibición de la dihidrofolato reductasa (DHFR).
La pirimetamina es un fármaco establecido que se ha utilizado durante décadas para el tratamiento de infecciones por protozoos y malaria. Un creciente cuerpo de investigación muestra que tiene actividad antitumoral potencial, sin embargo, su actividad en tumores humanos en crecimiento no se ha estudiado previamente. El principal objetivo de eficacia de este estudio es evaluar la actividad de la pirimetamina en tumores humanos, como lo demuestra la inhibición de DHFR y la regulación a la baja de la actividad de la vía NRF2. La inhibición en el objetivo de DHFR por pirimetamina da como resultado la estabilización y el aumento de la expresión de proteínas de DHFR humano.
La principal hipótesis de eficacia de este estudio es que el tratamiento con pirimetamina dará como resultado un aumento del 50 % en la proteína DHFR dentro de las células tumorales según lo medido por análisis de transferencia Western cuantitativo. En segundo lugar, entre los tumores clasificados como NRF2 activos en la biopsia previa al tratamiento, los investigadores plantean la hipótesis de que habrá una reducción del 50 % en la actividad de NRF2 según lo medido por el análisis proteómico dirigido SureQuant.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University School of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) localmente avanzado (Estadio III-IV) confirmado histológica o citológicamente VPH-negativo que se somete a tratamiento quirúrgico con intención curativa.
- Al menos 18 años de edad.
- Estado funcional ECOG ≤ 1
Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:
- Leucocitos ≥ 3.000/mcL
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
- Plaquetas ≥ 100.000/mcL
- Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x NIU
- Depuración de creatinina > 50 ml/min por Cockcroft-Gault
- Capaz de tragar el fármaco del estudio
- Se desconocen los efectos de la pirimetamina en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se encuentra en la Categoría C de Embarazo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).
Criterio de exclusión:
- Terapia previa para este cáncer.
- Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de las neoplasias malignas para las que todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad.
- Tratamiento previo con pirimetamina en el año previo al diagnóstico de HNSCC.
- Actualmente recibe otros agentes en investigación.
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la pirimetamina u otros agentes utilizados en el estudio.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, uso actual de medicamentos inmunosupresores sistémicos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca.
- Anemia megaloblástica documentada por deficiencia de folato.
- Tratamiento con terapia anticoagulante o antiplaquetaria en el año previo al diagnóstico de HNSCC.
- Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
- Los pacientes con VIH son elegibles a menos que sus recuentos de células T CD4+ sean < 350 células/mcL o tengan antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 12 meses anteriores al registro. Se recomienda el tratamiento simultáneo con TAR eficaz de acuerdo con las pautas de tratamiento del DHHS.
- Incapaz de tragar el fármaco del estudio
- Abuso activo de alcohol
- Recibir fenitoína
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pirimetamina
La pirimetamina se tomará por vía oral a una dosis de 50 mg una vez al día durante 14 días (+/-2 días) con la última dosis el día anterior a la cirugía.
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Se indicará a los pacientes que tomen su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio en Log2 de la expresión de DHFR tumoral medido por análisis de transferencia Western
Periodo de tiempo: Pretratamiento y postratamiento (estimado en 14 días)
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Pretratamiento y postratamiento (estimado en 14 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de eventos adversos de grado 3 o superior debido a la pirimetamina
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta el día 43 (estimado en 6 semanas)
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Desde el inicio del tratamiento hasta el día 43 (estimado en 6 semanas)
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Número de participantes con un retraso en la cirugía de ≥ 10 días debido a la pirimetamina
Periodo de tiempo: Hasta completar el seguimiento (estimado en 6 semanas)
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Hasta completar el seguimiento (estimado en 6 semanas)
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Seguridad y tolerabilidad de la pirimetamina medidas por el número de eventos adversos
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta el día 43 (estimado en 6 semanas)
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Desde el inicio del tratamiento hasta el día 43 (estimado en 6 semanas)
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Cambio en Log2 de la puntuación de actividad de NRF2 medida con el ensayo proteómico NRF2 SureQuant
Periodo de tiempo: Pretratamiento y postratamiento (estimado en 14 días)
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Pretratamiento y postratamiento (estimado en 14 días)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Paul Zolkind, M.D., Washington University School of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias De Células Escamosas
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
- Carcinoma
- Carcinoma De Células Escamosas
- Neoplasias de Cabeza y Cuello
- Agentes antiinfecciosos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Inhibidores de enzimas
- Antagonistas del ácido fólico
- Antipalúdicos
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Pirimetamina
Otros números de identificación del estudio
- 202302068
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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