Pyrimethamine als remmer van NRF2 bij HPV-negatief lokaal gevorderd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd HPV-negatief, lokaal gevorderd (stadium III-IV) hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) dat een chirurgische behandeling met curatieve intentie ondergaat.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥ 3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinineklaring > 50 ml/min door Cockcroft-Gault
• In staat om studiegeneesmiddel door te slikken
• De effecten van pyrimethamine op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat het in zwangerschapscategorie C valt, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie voor deze kanker.
• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van maligniteiten waarvoor alle behandelingen ten minste 2 jaar vóór registratie zijn voltooid en de patiënt geen tekenen van ziekte heeft.
• Voorafgaande behandeling met pyrimethamine in het jaar voorafgaand aan de HNSCC-diagnose.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pyrimethamine of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actueel gebruik van systemische immunosuppressieve medicatie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris of hartritmestoornissen.
• Gedocumenteerde megaloblastaire bloedarmoede als gevolg van folaatdeficiëntie.
• Behandeling met anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers in het jaar voorafgaand aan de HNSCC-diagnose.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• HIV-patiënten komen in aanmerking, tenzij hun aantal CD4+ T-cellen < 350 cellen/mcl is of ze een voorgeschiedenis hebben van AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen de 12 maanden voorafgaand aan registratie. Gelijktijdige behandeling met effectieve ART volgens de DHHS-behandelrichtlijnen wordt aanbevolen.
• Kan studiegeneesmiddel niet doorslikken
• Actief alcoholmisbruik
• Fenytoïne ontvangen