Pyrimetamin som en hämmare av NRF2 i HPV-negativa lokalt avancerade skivepitelcancer i huvud och hals

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat HPV-negativt, lokalt avancerat (stadium III-IV) skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) som genomgår kirurgiskt baserad behandling med kurativ avsikt.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatininclearance > 50 ml/min av Cockcroft-Gault
• Kan svälja studieläkemedlet
• Effekterna av pyrimetamin på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom det är i graviditetskategori C, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapi för denna cancer.
• En historia av annan malignitet med undantag för maligniteter för vilka all behandling avslutades minst 2 år före registreringen och patienten inte har några tecken på sjukdom.
• Tidigare behandling med pyrimetamin året före HNSCC-diagnos.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pyrimetamin eller andra medel som används i studien.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, nuvarande användning av systemiska immunsuppressiva läkemedel, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtarytmi.
• Dokumenterad megaloblastisk anemi på grund av folatbrist.
• Behandling med antikoagulantia eller trombocythämmande behandling året före HNSCC-diagnos.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter att studien påbörjats.
• Patienter med HIV är berättigade om inte deras CD4+ T-cellantal är < 350 celler/mcL eller om de har en historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion inom 12 månader före registrering. Samtidig behandling med effektiv ART enligt DHHS behandlingsriktlinjer rekommenderas.
• Kan inte svälja studieläkemedlet
• Aktivt alkoholmissbruk
• Får fenytoin