Nitatsoksanidin ja atatsanaviirin/ritonaviirin farmakokineettinen yhteisvaikutus terveillä vapaaehtoisilla

Nitatsoksanidi on alkueläinlääke, jolla on hyvin ymmärretty ja dokumentoitu turvallisuusprofiili. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sen ensimmäisen kerran heinäkuussa 2004 Giardia lamblian tai Cryptosporidium parvumin aiheuttaman ripulin hoitoon aikuisilla (≥ 18 vuotta) ja lapsilla (1–17 vuotta). Nitatsoksanidi on myös osoittanut in vitro anti-SARS-CoV-2-aktiivisuutta. Saatavilla on katsaus in vitro -tutkimuksista, jotka raportoivat nitatsoksanidin ja sen aktiivisen metaboliitin, titsoksanidin, koronaviruksen vastaisesta vaikutuksesta. Nitatsoksanidi oli kolmen suurimman koronaviruksen replikaation estäjän joukossa, mikä johti 6 log10 alenemiseen virustiitterissä IC50:llä 1,0 µM. Nitatsoksanidin tärkein kiertävä metaboliitti on titsoksanidi, ja sen on myös vahvistettu olevan aktiivisuus SARS-CoV-216:ta vastaan. Molemmat estävät SARS-CoV-2:n sytopaattista vaikutusta. Nitatsoksanidi on aktiivinen myös influenssa A -virusta vastaan, ja sen on osoitettu lyhentävän oireiden kestoa komplisoitumattomassa akuutissa influenssassa. Koska SARS-CoV-2 jakaa lähes 80 % genomista SARSCoV19:n kanssa ja lähes kaikki SARS-CoV-2:n koodaamat proteiinit ovat homologisia SARS-CoV-proteiinien kanssa, nitatsoksanidi ja sen metaboliitti titsoksanidi, joilla on osoitettu aktiivisuutta SARS-CoV:tä vastaan, ovat todennäköisesti tehokas SARS-CoV-2:ta vastaan. Koska virus replikoituu nopeasti, viruslääkkeiden on pysyttävä aktiivisina koko annosteluvälinsä ajan. Siksi lääkeaineen pitoisuutta keuhkoissa tarvitaan koko annosteluvälin ajan.

HIV-proteaasi-inhibiittorin, atatsanaviirin (tehostettuna ritonaviiriga), on osoitettu estävän pääasiallista proteaasientsyymiä, joka tarvitaan viruksen polyproteiinien prosessoimiseen koronaviruksen replikaation aikana. Se myös estää tulehdusta edistävän sytokiinin tuotannon. Nitatsoksanidin tapaan atatsanaviirin on osoitettu saavuttavan tehokkaan pitoisuuden keuhkokudoksissa hyväksytyllä 300 mg:n annoksella yhdessä 100 mg:n ritonaviirin kanssa, ja suhteet ovat vieläkin edullisemmat verrattuna ihmissolumalleissa aikaansaatuun in vitro -aktiivisuuteen.

Sen vuoksi näiden näkökohtien perusteella harkitaan nitatsoksanidin (otettuna suun kautta 1000 mg kahdesti vuorokaudessa) ja atatsanaviirin/ritonaviirin (suun kautta 300/100 mg kerran vuorokaudessa) yhdistelmää harkitaan vaihtoehtona COVID-19:n hoitoon. Tästä syystä tämä tutkimus haluaa arvioida näiden lääkkeiden yhdistelmän kliinistä hyödyllisyyttä. Lähestymistapa on karakterisoida nitatsoksanidin ja atatsanaviirin/ritonaviirin lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen laajuutta, kun 1000 mg nitatsoksanidia otetaan kahdesti vuorokaudessa yhdessä 300/100 mg atatsanaviiri/ritonaviirin kanssa ennen yhdistelmän käyttöä toimenpidettä varten.