Фармакокинетическое взаимодействие между нитазоксанидом и атазанавиром/ритонавиром у здоровых добровольцев

Нитазоксанид является противопротозойным препаратом с хорошо изученным и задокументированным профилем безопасности. Впервые он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в июле 2004 г. для лечения диареи, вызванной Giardia lamblia или Cryptosporidium parvum, у взрослых (≥ 18 лет) и детей (1–17 лет). Нитазоксанид также продемонстрировал in vitro активность против SARS-CoV-2. Доступен обзор исследований in vitro, сообщающих об антикоронавирусной активности нитазоксанида и его активного метаболита тизоксанида. Нитазоксанид был одним из трех основных ингибиторов репликации коронавируса, что привело к снижению титра вируса на 6 log10 при IC50 1,0 мкМ. Основным циркулирующим метаболитом нитазоксанида является тизоксанид, и также было подтверждено, что он обладает активностью против SARS-CoV-216. Оба подавляют цитопатический эффект SARS-CoV-2. Нитазоксанид также активен в отношении вируса гриппа А, и было показано, что он уменьшает продолжительность симптомов при неосложненном остром гриппе. Поскольку SARS-CoV-2 имеет почти 80% общего генома с SARSCoV19, и почти все кодируемые белки SARS-CoV-2 гомологичны белкам SARS-CoV, нитазоксанид и его метаболит тизоксанид с продемонстрированной активностью против SARS-CoV, вероятно, будут эффективен против SARS-CoV-2. Поскольку вирус быстро размножается, противовирусные препараты должны оставаться активными в течение всего интервала дозирования. Следовательно, потребуется повышенная концентрация препарата в легких на протяжении всего интервала дозирования.

Было показано, что ингибитор протеазы ВИЧ, атазанавир (усиленный ритонавиром), ингибирует основной фермент протеазы, необходимый для процессинга вирусных полипротеинов во время репликации коронавируса. Он также блокирует выработку провоспалительных цитокинов. Как и нитазоксанид, было показано, что атазанавир достигает эффективной концентрации в легочных тканях при утвержденной дозе 300 мг в сочетании со 100 мг ритонавира с еще более благоприятным соотношением по сравнению с активностью in vitro, полученной в моделях клеток человека.

Таким образом, исходя из этих соображений, комбинация нитазоксанида (принимаемого перорально по 1000 мг два раза в день) и атазанавира/ритонавира (принимаемого перорально по 300/100 мг один раз в день) рассматривается для выбора для лечения COVID-19. Следовательно, это исследование хочет оценить клиническую полезность комбинации этих препаратов. Подход заключается в том, чтобы охарактеризовать степень лекарственного взаимодействия нитазоксанида и атазанавира/ритонавира при приеме 1000 мг нитазоксанида два раза в день в сочетании с 300/100 мг атазанавира/ритонавира до применения комбинации для вмешательства.