Farmakokinetisk interaktion mellem nitazoxanid og atazanavir/ritonavir hos raske frivillige

Nitazoxanid er et antiprotozopræparat med en velforstået og dokumenteret sikkerhedsprofil. Det blev første gang godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) i juli 2004 til behandling af diarré forårsaget af Giardia lamblia eller Cryptosporidium parvum hos voksne (≥ 18 år) og pædiatriske læger (1-17 år). Nitazoxanid har også vist in vitro anti-SARS-CoV-2 aktivitet. En gennemgang af in vitro-undersøgelser, der rapporterer anti-coronavirus-aktiviteten af ​​nitazoxanid og dets aktive metabolit, tizoxanid, er tilgængelig. Nitazoxanid var blandt de tre bedste inhibitorer af coronavirus-replikation, hvilket resulterede i en reduktion på 6 log10 i virustiter med en IC50 på 1,0 µM. Den vigtigste cirkulerende metabolit af nitazoxanid er tizoxanid, og det er også blevet bekræftet at have aktivitet mod SARS-CoV-216. Begge undertrykker den cytopatiske virkning af SARS-CoV-2. Nitazoxanid er også aktivt mod influenza A-virus og har vist sig at reducere symptomvarighed ved ukompliceret akut influenza. Da SARS-CoV-2 deler næsten 80 % af genomet med SARSCoV19, og næsten alle kodede proteiner af SARS-CoV-2 er homologe med SARS-CoV-proteiner, vil nitazoxanid og dets metabolit tizoxanid med påvist aktivitet mod SARS-CoV sandsynligvis være effektiv mod SARS-CoV-2. Da virussen replikerer hurtigt, skal antivirale midler forblive aktive i hele deres doseringsinterval. Derfor vil øget lægemiddelkoncentration være nødvendig i lungen gennem hele doseringsintervallet.

HIV-proteasehæmmeren, atazanavir (boostet med ritonavir), har vist sig at hæmme det vigtigste proteaseenzym, der kræves til viral polyproteinbehandling under replikation af coronavirus. Det blokerer også pro-inflammatorisk cytokinproduktion. I lighed med nitazoxanid har atazanavir vist sig at opnå effektiv koncentration i lungevæv ved den godkendte dosis på 300 mg i kombination med 100 mg ritonavir, med endnu mere gunstige forhold sammenlignet med in vitro-aktiviteter genereret i humane cellemodeller.

Derfor, baseret på disse overvejelser, overvejes kombinationen af ​​nitazoxanid (indtaget oralt i 1000 mg to gange dagligt) og atazanavir/ritonavir (indtaget oralt i 300/100 mg én gang dagligt) til udvælgelse til intervention til behandling af COVID-19. Derfor ønsker denne undersøgelse at evaluere den kliniske anvendelighed af kombinationen af ​​disse lægemidler. Fremgangsmåden er at karakterisere omfanget af lægemiddelinteraktion mellem nitazoxanid og atazanavir/ritonavir, når 1000 mg nitazoxanid tages to gange dagligt i kombination med 300/100 mg atazanavir/ritonavir, før kombinationen anvendes til interventionen.