Farmacokinetische interactie tussen nitazoxanide en atazanavir/ritonavir bij gezonde vrijwilligers

Nitazoxanide is een antiprotozoaal geneesmiddel met een goed begrepen en gedocumenteerd veiligheidsprofiel. Het werd voor het eerst goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in juli 2004 voor de behandeling van diarree veroorzaakt door Giardia lamblia of Cryptosporidium parvum bij volwassenen (≥ 18 jaar) en kinderen (1-17 jaar). Nitazoxanide heeft ook in vitro anti-SARS-CoV-2-activiteit aangetoond. Er is een overzicht beschikbaar van in-vitro-onderzoeken die de anti-coronavirusactiviteit van nitazoxanide en zijn actieve metaboliet, tizoxanide, rapporteren. Nitazoxanide behoorde tot de drie belangrijkste remmers van coronavirusreplicatie, resulterend in een verlaging van 6 log10 in virustiter met een IC50 van 1,0 µM. De belangrijkste circulerende metaboliet van nitazoxanide is tizoxanide, en er is ook bevestigd dat het werkzaam is tegen SARS-CoV-216. Beiden onderdrukken het cytopathische effect van SARS-CoV-2. Nitazoxanide is ook actief tegen het influenza A-virus en er is aangetoond dat het de duur van de symptomen vermindert bij ongecompliceerde acute influenza. Aangezien SARS-CoV-2 bijna 80% van het genoom deelt met SARSCoV19 en bijna alle gecodeerde eiwitten van SARS-CoV-2 homoloog zijn aan SARS-CoV-eiwitten, zijn nitazoxanide en zijn metaboliet tizoxanide met aangetoonde activiteit tegen SARS-CoV waarschijnlijk effectief tegen SARS-CoV-2. Aangezien het virus zich snel vermenigvuldigt, moeten antivirale middelen actief blijven tijdens hun doseringsinterval. Daarom zal tijdens het doseringsinterval een verhoogde geneesmiddelconcentratie in de longen nodig zijn.

Van de hiv-proteaseremmer atazanavir (versterkt met ritonavir) is aangetoond dat het het belangrijkste protease-enzym remt dat nodig is voor de verwerking van virale polyproteïnen tijdens de replicatie van het coronavirus. Het blokkeert ook de pro-inflammatoire cytokineproductie. Net als bij nitazoxanide is aangetoond dat atazanavir een effectieve concentratie in de longweefsels bereikt bij de goedgekeurde dosis van 300 mg in combinatie met 100 mg ritonavir, met nog gunstiger verhoudingen in vergelijking met in vitro activiteiten gegenereerd in menselijke celmodellen.

Daarom wordt op basis van deze overwegingen de combinatie van nitazoxanide (oraal ingenomen met 1000 mg tweemaal daags) en atazanavir/ritonavir (oraal ingenomen met 300/100 mg eenmaal daags) overwogen voor selectie voor interventie voor de behandeling van COVID-19. Daarom wil deze studie het klinische nut van de combinatie van deze geneesmiddelen evalueren. De aanpak is om de mate van geneesmiddelinteractie van nitazoxanide en atazanavir/ritonavir te karakteriseren wanneer 1000 mg nitazoxanide tweemaal daags wordt ingenomen in combinatie met 300/100 mg atazanavir/ritonavir voordat de combinatie voor de interventie wordt ingezet.