Interaction pharmacocinétique entre le nitazoxanide et l'atazanavir/ritonavir chez des volontaires sains

Le nitazoxanide est un médicament antiprotozoaire avec un profil d'innocuité bien compris et documenté. Il a été approuvé pour la première fois par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en juillet 2004 pour le traitement de la diarrhée causée par Giardia lamblia ou Cryptosporidium parvum chez les adultes (≥ 18 ans) et les enfants (1-17 ans). Le nitazoxanide a également démontré une activité anti-SARS-CoV-2 in vitro. Une revue des études in vitro rapportant l'activité anti-coronavirus du nitazoxanide et de son métabolite actif, le tizoxanide, est disponible. Le nitazoxanide faisait partie des trois principaux inhibiteurs de la réplication du coronavirus, entraînant une réduction de 6 log10 du titre viral avec une IC50 de 1,0 µM. Le principal métabolite circulant du nitazoxanide est le tizoxanide, et il a également été confirmé qu'il a une activité contre le SARS-CoV-216. Les deux suppriment l'effet cytopathique du SRAS-CoV-2. Le nitazoxanide est également actif contre le virus de la grippe A et il a été démontré qu'il réduit la durée des symptômes de la grippe aiguë non compliquée. Étant donné que le SRAS-CoV-2 partage près de 80 % du génome avec le SARSCoV19 et que presque toutes les protéines codées du SRAS-CoV-2 sont homologues aux protéines du SRAS-CoV, le nitazoxanide et son métabolite tizoxanide avec une activité démontrée contre le SRAS-CoV sont susceptibles d'être efficace contre le SRAS-CoV-2. Étant donné que le virus se réplique rapidement, les antiviraux doivent rester actifs tout au long de leur intervalle de dosage. Par conséquent, une concentration accrue du médicament sera nécessaire dans les poumons tout au long de l'intervalle posologique.

Il a été démontré que l'inhibiteur de la protéase du VIH, l'atazanavir (boosté avec du ritonavir), inhibe la principale enzyme protéase nécessaire au traitement des polyprotéines virales pendant la réplication du coronavirus. Il bloque également la production de cytokines pro-inflammatoires. Semblable au nitazoxanide, il a été démontré que l'atazanavir atteint une concentration efficace dans les tissus pulmonaires à la dose approuvée de 300 mg en association avec 100 mg de ritonavir, avec des rapports encore plus favorables par rapport aux activités in vitro générées dans des modèles cellulaires humains.

Par conséquent, sur la base de ces considérations, l'association de nitazoxanide (pris par voie orale à 1000 mg deux fois par jour) et d'atazanavir/ritonavir (pris par voie orale à 300/100 mg une fois par jour) est envisagée pour la sélection d'une intervention pour le traitement de la COVID-19. Par conséquent, cette étude veut évaluer l'utilité clinique de la combinaison de ces médicaments. L'approche consiste à caractériser l'étendue de l'interaction médicamenteuse du nitazoxanide et de l'atazanavir/ritonavir lorsque 1 000 mg de nitazoxanide sont pris deux fois par jour en association avec 300/100 mg d'atazanavir/ritonavir avant de déployer l'association pour l'intervention.