Interacción farmacocinética entre nitazoxanida y atazanavir/ritonavir en voluntarios sanos

La nitazoxanida es un fármaco antiprotozoario con un perfil de seguridad bien conocido y documentado. Fue aprobado por primera vez por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en julio de 2004 para el tratamiento de la diarrea causada por Giardia lamblia o Cryptosporidium parvum en adultos (≥ 18 años) y niños (1-17 años). La nitazoxanida también ha demostrado actividad anti-SARS-CoV-2 in vitro. Se encuentra disponible una revisión de los estudios in vitro que informan la actividad anticoronavirus de la nitazoxanida y su metabolito activo, la tizoxanida. La nitazoxanida estuvo entre los tres principales inhibidores de la replicación del coronavirus, lo que resultó en una reducción de 6 log10 en el título del virus con una IC50 de 1,0 µM. El principal metabolito circulante de la nitazoxanida es la tizoxanida, y también se ha confirmado que tiene actividad contra el SARS-CoV-216. Ambos suprimen el efecto citopático del SARS-CoV-2. La nitazoxanida también es activa contra el virus de la influenza A y se demostró que reduce la duración de los síntomas en la influenza aguda sin complicaciones. Dado que el SARS-CoV-2 comparte casi el 80 % del genoma con el SARSCoV19 y que casi todas las proteínas codificadas del SARS-CoV-2 son homólogas a las proteínas del SARS-CoV, es probable que la nitazoxanida y su metabolito tizoxanida con actividad demostrada contra el SARS-CoV sean eficaz contra el SARS-CoV-2. Dado que el virus se replica rápidamente, los antivirales deben permanecer activos durante su intervalo de dosificación. Por lo tanto, se necesitará una mayor concentración del fármaco en el pulmón durante todo el intervalo de dosificación.

Se ha demostrado que el inhibidor de la proteasa del VIH, atazanavir (potenciado con ritonavir), inhibe la principal enzima proteasa requerida para el procesamiento de poliproteínas virales durante la replicación del coronavirus. También bloquea la producción de citocinas proinflamatorias. Al igual que la nitazoxanida, se ha demostrado que atazanavir logra una concentración efectiva en los tejidos pulmonares a la dosis aprobada de 300 mg en combinación con 100 mg de ritonavir, con proporciones aún más favorables en comparación con las actividades in vitro generadas en modelos de células humanas.

Por lo tanto, en base a estas consideraciones, la combinación de nitazoxanida (tomada por vía oral a 1000 mg dos veces al día) y atazanavir/ritonavir (tomada por vía oral a 300/100 mg una vez al día) se está considerando para la selección de intervención para el tratamiento de COVID-19. Por lo tanto, este estudio quiere evaluar la utilidad clínica de la combinación de estos fármacos. El enfoque consiste en caracterizar el alcance de la interacción farmacológica de nitazoxanida y atazanavir/ritonavir cuando se toman 1000 mg de nitazoxanida dos veces al día en combinación con 300/100 mg de atazanavir/ritonavir antes de implementar la combinación para la intervención.