Farmakokinetisk interaksjon mellom nitazoksanid og atazanavir/ritonavir hos friske frivillige

Nitazoxanid er et antiprotozoalt legemiddel med en godt forstått og dokumentert sikkerhetsprofil. Det ble først godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) i juli 2004 for behandling av diaré forårsaket av Giardia lamblia eller Cryptosporidium parvum hos voksne (≥ 18 år) og pediatri (1-17 år). Nitazoxanid har også vist in vitro anti-SARS-CoV-2-aktivitet. En gjennomgang av in vitro-studier som rapporterer anti-koronavirusaktiviteten til nitazoxanid og dets aktive metabolitt, tizoxanid, er tilgjengelig. Nitazoxanid var blant de tre beste hemmere av koronavirusreplikasjon, noe som resulterte i en reduksjon på 6 log10 i virustiter med en IC50 på 1,0 µM. Den viktigste sirkulerende metabolitten til nitazoxanid er tizoxanid, og den har også blitt bekreftet å ha aktivitet mot SARS-CoV-216. Begge undertrykker den cytopatiske effekten av SARS-CoV-2. Nitazoxanid er også aktivt mot influensa A-viruset og ble vist å redusere symptomvarigheten ved ukomplisert akutt influensa. Siden SARS-CoV-2 deler nesten 80 % av genomet med SARSCoV19 og nesten alle kodede proteiner av SARS-CoV-2 er homologe med SARS-CoV-proteiner, vil nitazoxanid og dets metabolitt tizoxanid med demonstrert aktivitet mot SARS-CoV sannsynligvis være effektiv mot SARS-CoV-2. Siden viruset replikerer seg raskt, må antivirale midler forbli aktive over hele doseringsintervallet. Det vil derfor være behov for økt legemiddelkonsentrasjon i lungen gjennom hele doseringsintervallet.

HIV-proteasehemmeren, atazanavir (forsterket med ritonavir), har vist seg å hemme det viktigste proteaseenzymet som kreves for viral polyproteinbehandling under koronavirusreplikasjon. Det blokkerer også pro-inflammatorisk cytokinproduksjon. I likhet med nitazoxanid har atazanavir vist seg å oppnå effektiv konsentrasjon i lungevevet ved den godkjente dosen på 300 mg i kombinasjon med 100 mg ritonavir, med enda mer gunstige forhold sammenlignet med in vitro-aktiviteter generert i humane cellemodeller.

Derfor, basert på disse vurderingene, vurderes kombinasjonen av nitazoxanid (tatt oralt med 1000 mg to ganger daglig) og atazanavir/ritonavir (tatt oralt i 300/100 mg én gang daglig) for seleksjon for intervensjon for behandling av COVID-19. Derfor ønsker denne studien å evaluere den kliniske nytten av kombinasjonen av disse legemidlene. Tilnærmingen er å karakterisere omfanget av legemiddelinteraksjoner mellom nitazoxanid og atazanavir/ritonavir når 1000 mg nitazoxanid tas to ganger daglig i kombinasjon med 300/100 mg atazanavir/ritonavir før kombinasjonen tas i bruk for intervensjonen.