Interakcje farmakokinetyczne między nitazoksanidem a atazanawirem/rytonawirem u zdrowych ochotników

Nitazoksanid jest lekiem przeciwpierwotniaczym o dobrze poznanym i udokumentowanym profilu bezpieczeństwa. Po raz pierwszy został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w lipcu 2004 r. do leczenia biegunki wywołanej przez Giardia lamblia lub Cryptosporidium parvum u dorosłych (≥ 18 lat) i dzieci (1-17 lat). Nitazoksanid wykazał również in vitro aktywność przeciw SARS-CoV-2. Dostępny jest przegląd badań in vitro opisujących przeciwkoronawirusowe działanie nitazoksanidu i jego aktywnego metabolitu, tyzoksanidu. Nitazoksanid był jednym z trzech największych inhibitorów replikacji koronawirusa, co skutkowało zmniejszeniem miana wirusa o 6 log10 przy IC50 wynoszącym 1,0 µM. Głównym krążącym metabolitem nitazoksanidu jest tyzoksanid i potwierdzono również jego działanie przeciwko SARS-CoV-216. Oba tłumią cytopatyczne działanie SARS-CoV-2. Nitazoksanid jest również aktywny przeciwko wirusowi grypy A i wykazano, że skraca czas trwania objawów niepowikłanej ostrej grypy. Ponieważ SARS-CoV-2 ma prawie 80% wspólnego genomu z SARSCoV19, a prawie wszystkie kodowane białka SARS-CoV-2 są homologiczne do białek SARS-CoV, prawdopodobnie nitazoksanid i jego metabolit tyzoksanid o wykazanej aktywności przeciwko SARS-CoV skuteczny przeciwko SARS-CoV-2. Ponieważ wirus szybko się replikuje, leki przeciwwirusowe muszą pozostać aktywne przez cały okres ich dawkowania. Dlatego konieczne będzie zwiększone stężenie leku w płucach przez cały okres między dawkami.

Wykazano, że inhibitor proteazy HIV, atazanawir (wzmocniony rytonawirem), hamuje główny enzym proteazy wymagany do przetwarzania wirusowych poliprotein podczas replikacji koronawirusa. Blokuje również produkcję cytokin prozapalnych. Wykazano, że podobnie jak nitazoksanid, atazanawir osiąga skuteczne stężenie w tkankach płucnych w zatwierdzonej dawce 300 mg w skojarzeniu z 100 mg rytonawiru, przy jeszcze korzystniejszych proporcjach w porównaniu z aktywnościami in vitro generowanymi w modelach komórek ludzkich.

Dlatego też, w oparciu o te rozważania, rozważa się wybór połączenia nitazoksanidu (przyjmowanego doustnie w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) i atazanawiru/rytonawiru (przyjmowanego doustnie w dawce 300/100 mg raz na dobę) do interwencji w leczeniu COVID-19. Dlatego niniejsze badanie ma na celu ocenę przydatności klinicznej kombinacji tych leków. Podejście polega na scharakteryzowaniu zakresu interakcji lek-lek nitazoksanidu i atazanawiru/rytonawiru, gdy 1000 mg nitazoksanidu jest przyjmowane dwa razy dziennie w połączeniu z 300/100 mg atazanawiru/rytonawiru przed zastosowaniem kombinacji do interwencji.