Pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Nitazoxanid und Atazanavir/Ritonavir bei gesunden Freiwilligen

Nitazoxanid ist ein Antiprotozoen-Medikament mit einem gut verstandenen und dokumentierten Sicherheitsprofil. Es wurde erstmals im Juli 2004 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von durch Giardia lamblia oder Cryptosporidium parvum verursachtem Durchfall bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) und Kindern (1-17 Jahre) zugelassen. Nitazoxanid hat auch in-vitro eine Anti-SARS-CoV-2-Aktivität gezeigt. Eine Übersicht über In-vitro-Studien, die die Anti-Coronavirus-Aktivität von Nitazoxanid und seinem aktiven Metaboliten Tizoxanid berichten, ist verfügbar. Nitazoxanid gehörte zu den drei wichtigsten Inhibitoren der Coronavirus-Replikation, was zu einer Verringerung des Virustiters um 6 log10 mit einem IC50 von 1,0 µM führte. Der wichtigste zirkulierende Metabolit von Nitazoxanid ist Tizoxanid, und es wurde auch eine Aktivität gegen SARS-CoV-216 bestätigt. Beide unterdrücken die zytopathische Wirkung von SARS-CoV-2. Nitazoxanid ist auch gegen das Influenza-A-Virus wirksam und verkürzt nachweislich die Symptomdauer bei unkomplizierter akuter Influenza. Da SARS-CoV-2 fast 80 % des Genoms mit SARS-CoV-19 teilt und fast alle von SARS-CoV-2 kodierten Proteine ​​homolog zu SARS-CoV-Proteinen sind, sind Nitazoxanid und sein Metabolit Tizoxanid mit nachgewiesener Aktivität gegen SARS-CoV wahrscheinlich wirksam gegen SARS-CoV-2. Da sich das Virus schnell repliziert, müssen Virostatika über ihr Dosierungsintervall hinweg aktiv bleiben. Daher wird während des Dosierungsintervalls eine erhöhte Arzneimittelkonzentration in der Lunge benötigt.

Der HIV-Proteasehemmer Atazanavir (geboostert mit Ritonavir) hemmt nachweislich das wichtigste Proteaseenzym, das für die Verarbeitung viraler Polyproteine ​​während der Coronavirus-Replikation erforderlich ist. Es blockiert auch die entzündungsfördernde Zytokinproduktion. Ähnlich wie Nitazoxanid wurde gezeigt, dass Atazanavir in der zugelassenen Dosis von 300 mg in Kombination mit 100 mg Ritonavir eine wirksame Konzentration im Lungengewebe erreicht, mit noch günstigeren Verhältnissen im Vergleich zu in vitro-Aktivitäten, die in menschlichen Zellmodellen erzeugt wurden.

Daher wird auf der Grundlage dieser Überlegungen die Kombination von Nitazoxanid (eingenommen oral mit 1000 mg zweimal täglich) und Atazanavir/Ritonavir (eingenommen oral mit 300/100 mg einmal täglich) für die Auswahl für eine Intervention zur Behandlung von COVID-19 in Betracht gezogen. Daher möchte diese Studie den klinischen Nutzen der Kombination dieser Medikamente bewerten. Der Ansatz besteht darin, das Ausmaß der Arzneimittelwechselwirkung von Nitazoxanid und Atazanavir/Ritonavir zu charakterisieren, wenn 1000 mg Nitazoxanid zweimal täglich in Kombination mit 300/100 mg Atazanavir/Ritonavir eingenommen werden, bevor die Kombination für die Intervention eingesetzt wird.