Interazione farmacocinetica tra nitazoxanide e atazanavir/ritonavir in volontari sani

Il nitazoxanide è un farmaco antiprotozoico con un profilo di sicurezza ben noto e documentato. È stato approvato per la prima volta dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel luglio 2004 per il trattamento della diarrea causata da Giardia lamblia o Cryptosporidium parvum negli adulti (≥ 18 anni) e nei bambini (1-17 anni). La nitazoxanide ha anche dimostrato attività anti-SARS-CoV-2 in vitro. È disponibile una revisione degli studi in vitro che riportano l'attività anti-coronavirus della nitazoxanide e del suo metabolita attivo, la tizoxanide. Il nitazoxanide è stato tra i tre principali inibitori della replicazione del coronavirus, con una riduzione di 6 log10 del titolo del virus con un IC50 di 1,0 µM. Il principale metabolita circolante del nitazoxanide è il tizoxanide ed è stato anche confermato che ha attività contro SARS-CoV-216. Entrambi sopprimono l'effetto citopatico di SARS-CoV-2. La nitazoxanide è anche attiva contro il virus dell'influenza A e ha dimostrato di ridurre la durata dei sintomi nell'influenza acuta non complicata. Poiché SARS-CoV-2 condivide quasi l'80% del genoma con SARSCoV19 e quasi tutte le proteine ​​codificate di SARS-CoV-2 sono omologhe alle proteine ​​SARS-CoV, è probabile che il nitazoxanide e il suo metabolita tizoxanide con attività dimostrata contro SARS-CoV siano efficace contro SARS-CoV-2. Poiché il virus si replica rapidamente, gli antivirali devono rimanere attivi durante l'intervallo di dosaggio. Pertanto, sarà necessaria una maggiore concentrazione del farmaco nel polmone per tutto l'intervallo di somministrazione.

L'inibitore della proteasi dell'HIV, atazanavir (potenziato con ritonavir), ha dimostrato di inibire il principale enzima proteasi necessario per l'elaborazione della poliproteina virale durante la replicazione del coronavirus. Blocca anche la produzione di citochine pro-infiammatorie. Analogamente al nitazoxanide, l'atazanavir ha dimostrato di raggiungere una concentrazione efficace nei tessuti polmonari alla dose approvata di 300 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir, con rapporti ancora più favorevoli rispetto alle attività in vitro generate in modelli di cellule umane.

Pertanto, sulla base di queste considerazioni, la combinazione di nitazoxanide (assunto per via orale a 1000 mg due volte al giorno) e atazanavir/ritonavir (assunto per via orale a 300/100 mg una volta al giorno) viene presa in considerazione per la selezione per l'intervento per il trattamento di COVID-19. Pertanto, questo studio vuole valutare l'utilità clinica della combinazione di questi farmaci. L'approccio consiste nel caratterizzare l'entità dell'interazione farmaco-farmaco di nitazoxanide e atazanavir/ritonavir quando 1000 mg di nitazoxanide vengono assunti due volte al giorno in combinazione con 300/100 mg di atazanavir/ritonavir prima di impiegare la combinazione per l'intervento.