Interação Farmacocinética Entre Nitazoxanida e Atazanavir/Ritonavir em Voluntários Saudáveis

A nitazoxanida é um medicamento antiprotozoário com um perfil de segurança bem compreendido e documentado. Foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em julho de 2004 para o tratamento da diarreia causada por Giardia lamblia ou Cryptosporidium parvum em adultos (≥ 18 anos) e pediátricos (1-17 anos). A nitazoxanida também demonstrou atividade anti-SARS-CoV-2 in vitro. Uma revisão de estudos in vitro relatando a atividade anticoronavírus da nitazoxanida e seu metabólito ativo, tizoxanida, está disponível. A nitazoxanida estava entre os três principais inibidores da replicação do coronavírus, resultando em uma redução de 6 log10 no título do vírus com um IC50 de 1,0 µM. O principal metabólito circulante da nitazoxanida é a tizoxanida, e também foi confirmado que tem atividade contra o SARS-CoV-216. Ambos suprimem o efeito citopático do SARS-CoV-2. A nitazoxanida também é ativa contra o vírus influenza A e demonstrou reduzir a duração dos sintomas na influenza aguda não complicada. Como o SARS-CoV-2 compartilha quase 80% do genoma com o SARSCoV19 e quase todas as proteínas codificadas do SARS-CoV-2 são homólogas às proteínas do SARS-CoV, a nitazoxanida e seu metabólito tizoxanida com atividade demonstrada contra o SARS-CoV provavelmente serão eficaz contra o SARS-CoV-2. Como o vírus se replica rapidamente, os antivirais devem permanecer ativos durante o intervalo de dosagem. Portanto, será necessária uma maior concentração do fármaco no pulmão durante todo o intervalo de dosagem.

O inibidor da protease do HIV, atazanavir (reforçado com ritonavir), demonstrou inibir a principal enzima protease necessária para o processamento da poliproteína viral durante a replicação do coronavírus. Também bloqueia a produção de citocinas pró-inflamatórias. Semelhante à nitazoxanida, o atazanavir demonstrou atingir concentração efetiva nos tecidos pulmonares na dose aprovada de 300 mg em combinação com 100 mg de ritonavir, com proporções ainda mais favoráveis ​​quando comparadas às atividades in vitro geradas em modelos de células humanas.

Portanto, com base nessas considerações, a combinação de nitazoxanida (via oral na dose de 1.000 mg duas vezes ao dia) e atazanavir/ritonavir (via oral na dose de 300/100 mg uma vez ao dia) está sendo considerada para seleção para intervenção no tratamento da COVID-19. Assim, este estudo pretende avaliar a utilidade clínica da combinação desses medicamentos. A abordagem é caracterizar a extensão da interação medicamentosa de nitazoxanida e atazanavir/ritonavir quando 1.000 mg de nitazoxanida é tomado duas vezes ao dia em combinação com 300/100 mg de atazanavir/ritonavir antes de implantar a combinação para a intervenção.