Farmakokinetisk interaktion mellan nitazoxanid och atazanavir/ritonavir hos friska frivilliga

Nitazoxanid är ett antiprotozoläkemedel med en välkänd och dokumenterad säkerhetsprofil. Det godkändes först av US Food and Drug Administration (FDA) i juli 2004 för behandling av diarré orsakad av Giardia lamblia eller Cryptosporidium parvum hos vuxna (≥ 18 år) och pediatrik (1-17 år). Nitazoxanid har också visat anti-SARS-CoV-2-aktivitet in vitro. En genomgång av in vitro-studier som rapporterar anticoronavirusaktiviteten av nitazoxanid och dess aktiva metabolit, tizoxanid, finns tillgänglig. Nitazoxanid var bland de tre främsta hämmarna av replikering av koronavirus, vilket resulterade i en minskning med 6 log10 i virustiter med en IC50 på 1,0 µM. Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten av nitazoxanid är tizoxanid, och den har också bekräftats ha aktivitet mot SARS-CoV-216. Båda undertrycker den cytopatiska effekten av SARS-CoV-2. Nitazoxanid är också aktivt mot influensa A-virus och visade sig minska symtomvaraktigheten vid okomplicerad akut influensa. Eftersom SARS-CoV-2 delar nästan 80 % av genomet med SARSCoV19 och nästan alla kodade proteiner av SARS-CoV-2 är homologa med SARS-CoV-proteiner, kommer nitazoxanid och dess metabolit tizoxanid med påvisad aktivitet mot SARS-CoV sannolikt att vara effektiv mot SARS-CoV-2. Eftersom viruset replikerar snabbt måste antivirala läkemedel förbli aktiva under hela doseringsintervallet. Därför kommer ökad läkemedelskoncentration att behövas i lungan under hela doseringsintervallet.

HIV-proteashämmaren, atazanavir (förstärkt med ritonavir), har visat sig hämma det huvudsakliga proteasenzymet som krävs för bearbetning av viral polyprotein under replikering av koronavirus. Det blockerar också pro-inflammatorisk cytokinproduktion. I likhet med nitazoxanid har atazanavir visats uppnå effektiv koncentration i lungvävnaderna vid den godkända dosen på 300 mg i kombination med 100 mg ritonavir, med ännu gynnsammare förhållanden jämfört med in vitro-aktiviteter som genereras i humana cellmodeller.

Baserat på dessa överväganden övervägs därför kombinationen av nitazoxanid (som tas oralt i 1000 mg två gånger dagligen) och atazanavir/ritonavir (som tas oralt i 300/100 mg en gång dagligen) för urval för intervention för behandling av covid-19. Därför vill denna studie utvärdera den kliniska användbarheten av kombinationen av dessa läkemedel. Tillvägagångssättet är att karakterisera omfattningen av läkemedelsinteraktion mellan nitazoxanid och atazanavir/ritonavir när 1000 mg nitazoxanid tas två gånger dagligen i kombination med 300/100 mg atazanavir/ritonavir innan kombinationen används för interventionen.