Tutkimus, jolla testataan lääkkeen kabosantinibin lisäämistä kemoterapiaan potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu osteosarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla ilmoittautumishetkellä alle 40-vuotiaita.
• Potilaiden kehon pinta-alan on oltava >= 0,8 m^2 ilmoittautumishetkellä.
• Potilailla on oltava histologinen diagnoosi (laitospatologin toimesta) äskettäin diagnosoidusta korkealaatuisesta osteosarkoomasta. Kaikkien raajojen ja aksiaalisten kohtien primaariset kasvaimet ovat kelvollisia niin kauan kuin korkea-asteinen osteosarkooma on diagnosoitu. Osteosarkooma toisena pahanlaatuisena kasvaimena on kelvollinen, jos ei ole aiemmin altistunut systeemisille kemoterapioille.
• Toteutettavuusvaihe:

Potilailla on oltava metastaattinen sairaus ja resekoitavissa oleva primaarinen kasvain. Instituution monitieteinen tiimi päättää primaarisen kasvaimen määrittelystä resekoitavaksi diagnoosin yhteydessä.

Tässä tutkimuksessa metastaattinen sairaus määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista:

• Leesiot, jotka ovat epäjatkuvia primaarisesta kasvaimesta, eivät ole alueellisia imusolmukkeita, eivätkä ne jaa luuta tai ruumiinonteloa primaarisen kasvaimen kanssa. Ohitusleesiot samassa luussa kuin primaarinen kasvain eivät ole metastaattista sairautta. Ohitusleesiot viereisessä luun katsotaan luumetastaaseiksi.
• Keuhkojen etäpesäkkeet: määritellään biopsialla todistetuiksi etäpesäkkeiksi tai yhden tai useamman >= 5 mm:n keuhkovaurion esiintymiseksi, TAI useita keuhkovaurioita, joiden koko on >= 3 mm tai suurempi.

• Luumetastaasit: Fludeoksiglukoosi F-18 (18F-FDG)-positroniemissiotomografia (PET) (tai koko kehon teknetium-99 luukuvaus, jos 18F-FDG-PET ei ole hoitolaitoksessa) perusteella epäillyt alueet vahvistava biopsia tai tukeva anatominen kuvantaminen vähintään yhdestä epäilyttävästä kohdasta joko magneettikuvauksella (MRI) tai tietokonetomografialla (CT) (koko kehon 18F-FDG-PET/CT- tai 18F-FDG-PET/MR-skannaukset ovat hyväksyttäviä).

  • Tehokkuusvaiheet (vaihe 2/3)

Potilaat, joilla on sekä paikallinen että metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tehokkuusvaiheeseen resekoitavuudesta riippumatta. Potilaat rekisteröidään kahteen eri kohorttiin:

• Kohortti 1 (standardiriski): Potilaat, joilla on lantion ulkopuolinen primaarinen osteosarkooma, jotka laitosten monitieteinen tiimi katsoi diagnoosihetkellä resekoitavissa ilman todisteita metastaattisista leesioista.

• Kohortti 2 (korkea riski): Potilaat, joilla on primaarinen lantion kasvain, primaarinen kasvain, jonka institutionaalinen monitieteinen tiimi on määritellyt ei-leikkauskelvottomaksi, JA/TAI radiografiset todisteet metastaattisista leesioista.

  • Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:
• Seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

• (Ikä: seerumin kreatiniinin enimmäismäärä [mg/dl]; sukupuoli)

  • 1 kuukausi - < 6 kuukautta: 0,4 (uros); 0,4 (nainen)
  • 6 kuukaudesta < 1 vuoteen: 0,5 (mies); 0,5 (nainen)
  • 1 - < 2 vuotta: 0,6 (mies); 0,6 (nainen)
  • 2 - < 6 vuotta: 0,8 (mies); 0,8 (nainen)
  • 6 - < 10 vuotta: 1 (mies); 1 (nainen)
  • 10 - < 13 vuotta: 1,2 (mies); 1,2 (nainen)
  • 13 - < 16 vuotta: 1,5 (mies); 1,4 (nainen)
  • >= 16 vuotta: 1,7 (mies); 1,4 (nainen)
• TAI - 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma >= 70 ml/min/1,73 m^2

• TAI - glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. GFR on suoritettava käyttämällä suoraa mittausta ydinveren näytteenottomenetelmällä TAI suoralla pienmolekyylipuhdistusmenetelmällä (iotalamaatti tai muu molekyyli laitosstandardin mukaan).

  • Huomautus: Seerumin kreatiniinin, kystatiini C:n tai muiden arvioiden perusteella arvioitua GFR-arvoa (eGFR) ei voida hyväksyä kelpoisuuden määrittämiseksi.

    • Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
    • Seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) (alaniiniaminotransferaasi [ALT]) = < 135 U/L

• Huomautus: Tätä tutkimusta varten SGPT:n (ALT) ULN on asetettu arvoon 45 U/L

  • Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:
• Ei synnynnäistä pitkittynyttä korjattua QT-oireyhtymää (QTc), New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoimintaa, epästabiilia angina pectorista, vakavia sydämen rytmihäiriöitä tai
• Lyhennysfraktio >= 27 % tai
• Poistofraktio >= 50 % tai

• Friderician korjaama QT-aika (QTcF) < 480 ms EK EKG:ssa. Potilailla, joilla on 1. asteen pidentynyt QTc (450-480 ms) tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana, tulisi mahdollisuuksien mukaan korjata pitenevän QTc:n syyt (eli elektrolyytit, lääkkeet).

  • Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/ul
  • Verihiutaleiden määrä >= 100 000/uL (siirrosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtojen puuttumiseksi 7 päivän aikana ennen ilmoittautumista
  • Hemoglobiini >= 8,0 g/dl
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) =< 1,5
  • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden sisällä, ovat kelpoisia, kunhan he EIVÄT saa antiretroviraalisia aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n, CYP2D6:n ja/tai MRP2:n estäjiä tai indusoijia. kuljettajaproteiini.
  • Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus.
  • Kaikki institutionaaliset, elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) ja National Cancer Instituten (NCI) ihmistutkimuksia koskevat vaatimukset on täytettävä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa systeemistä hoitoa osteosarkoomaan tai aiemmin onkologiseen diagnoosiin.
• Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä.
• Potilaat, joilla on keskuskavitaatioita aiheuttavia keuhkovaurioita, jotka tunkeutuvat keuhkojen tärkeimpiin verisuoniin tai peittävät niitä.
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja. Tabletteja ei saa murskata tai pureskella.
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan häiriöt, mukaan lukien aktiiviset häiriöt, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski. Tarkemmin sanottuna ei kliinisesti merkittävää maha-suolikanavan (GI) verenvuotoa, maha-suolikanavan perforaatiota, suolen tukkeutumista, vatsansisäistä absessia tai fisteliä 6 kuukauteen ennen ilmoittautumista, ei verenvuotoa tai muita keuhkoverenvuodon merkkejä 3 kuukauteen ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on aktiivinen verenvuoto tai verenvuotodiateesi. Ei kliinisesti merkittävää hematuriaa, hematemeesia tai verenvuotoa tai muuta merkittävää verenvuotoa historiassa 3 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on kompensoimaton tai oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta. Potilaat, joiden kilpirauhasen vajaatoiminta on hallinnassa kilpirauhasen korvaushormonilla, ovat kelvollisia.
• Potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
• Potilaat, joille on tehty primaarinen kasvainresektio tai jotka ovat yrittäneet hoitaa metastaasien parantavaa resektiota ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joille on tehty muu suuri kirurginen toimenpide (esim. laparotomia) 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Torakoskooppiset menettelyt diagnostisia tarkoituksia varten (keuhkokyhmyn biopsia) ja keskuspääsy, kuten port-a-cath -asettaminen, ovat sallittuja.
• Potilaat, joilla on ollut vakava tai parantumaton haava tai luunmurtuma (primaarisen kasvaimen patologista murtumaa ei pidetä poissulkemisena).
• Potilaat, joilla on jokin lääketieteellinen tai kirurginen sairaus, joka häiritsee kabosantinibin imeytymistä maha-suolikanavasta.
• Potilaat, joilla on aiemmin havaittu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
• Potilaat, jotka saavat muita kuin tässä protokollassa määriteltyjä tutkimusaineita, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaat saivat entsyymejä indusoivia kouristuslääkkeitä 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, joilla on aiempi verenpainetauti (> 95. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen osalta < 18-vuotiailla potilailla ja > 140/90 mmHg potilailla, jotka ovat yli 18-vuotiaita ja jotka tarvitsevat lääkitystä verenpaineen hallintaan).
• Potilaat, jotka saavat QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä.
• Potilaat, jotka saavat antikoagulaatiota suun kautta otetuilla kumariinilääkkeillä (esim. varfariinilla), suorilla trombiinin estäjillä (esim. dabigatraani), suoralla tekijä Xa:n estäjillä betriksabaanilla tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli). Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksiset pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH) ovat sallittuja. Antikoagulaatio terapeuttisilla annoksilla LMWH:ta ja suoria Xa-estäjiä rivaroksabaania tai apiksabaania sallitaan henkilöille, jotka ovat saaneet vakaan annoksen vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja joilla ei ole ollut komplikaatioita tromboembolisesta tapahtumasta tai antikoagulaatiosta. hoito-ohjelma.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana, koska sikiötoksisuutta ja teratogeenisia vaikutuksia on havaittu useilla tutkimuslääkkeillä. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan raskaustesti.
• Imettävät naiset, jotka suunnittelevat imettävänsä lapsiaan.
• Seksuaalisesti aktiiviset lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää protokollahoidon aikana.