Une étude pour tester l'ajout du médicament cabozantinib à la chimiothérapie chez les patients atteints d'ostéosarcome nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir < 40 ans au moment de l'inscription.
• Les patients doivent avoir une surface corporelle >= 0,8 m^2 au moment de l'inscription.
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique (par un pathologiste de l'établissement) d'ostéosarcome de haut grade nouvellement diagnostiqué. Les tumeurs primaires de tous les sites d'extrémité et axiaux sont éligibles tant que le diagnostic d'ostéosarcome de haut grade est établi. L'ostéosarcome en tant que seconde tumeur maligne est éligible s'il n'y a pas eu d'exposition antérieure à des chimiothérapies systémiques.
• Phase de faisabilité :

Les patients doivent avoir une maladie métastatique et une tumeur primaire résécable. La désignation d'une tumeur primaire comme résécable sera déterminée au moment du diagnostic par l'équipe multidisciplinaire institutionnelle.

Pour cette étude, la maladie métastatique est définie comme un ou plusieurs des éléments suivants :

• Les lésions qui sont discontinues de la tumeur primaire, ne sont pas des ganglions lymphatiques régionaux et ne partagent pas d'os ou de cavité corporelle avec la tumeur primaire. Les lésions de saut dans le même os que la tumeur primaire ne constituent pas une maladie métastatique. Les lésions de saut dans un os adjacent sont considérées comme des métastases osseuses.
• Métastases pulmonaires : définies comme des métastases prouvées par biopsie ou la présence d'une ou plusieurs lésions pulmonaires >= 5 mm, OU de multiples lésions pulmonaires >= 3 mm ou plus.

• Métastases osseuses : les zones suspectes de métastases osseuses sur la base d'une tomographie par émission de positons (TEP) au fludésoxyglucose F-18 (18F-FDG) (ou d'une scintigraphie osseuse au technétium 99 du corps entier si le 18F-FDG-PET n'est pas disponible dans l'établissement traitant) nécessitent biopsie de confirmation ou imagerie anatomique de soutien d'au moins un site suspect avec imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) (les scintigraphies 18F-FDG-PET/CT ou 18F-FDG-PET/MR sont acceptables).

  • Phases d'efficacité (Phase 2/3)

Les patients atteints à la fois d'une maladie localisée et métastatique sont éligibles pour la phase d'efficacité, indépendamment de la résécabilité. Les patients seront inscrits dans deux cohortes distinctes :

• Cohorte 1 (risque standard) : patients atteints d'ostéosarcome primitif non pelvien jugés résécables au moment du diagnostic par l'équipe multidisciplinaire institutionnelle, sans signe de lésions métastatiques.

• Cohorte 2 (à haut risque) : patientes présentant une tumeur primitive du bassin, une tumeur primitive désignée comme non résécable par l'équipe multidisciplinaire institutionnelle, ET/OU des signes radiographiques de lésions métastatiques.

  • Fonction rénale adéquate définie comme :
• Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

• (Âge : Créatinine sérique maximale [mg/dL] ; sexe)

  • 1 mois à < 6 mois : 0,4 (homme) ; 0,4 (femme)
  • 6 mois à < 1 an : 0,5 (homme) ; 0,5 (femme)
  • 1 à < 2 ans : 0,6 (homme) ; 0,6 (femme)
  • 2 à < 6 ans : 0,8 (homme) ; 0,8 (femme)
  • 6 à < 10 ans : 1 (homme) ; 1 (femme)
  • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme) ; 1.2 (femme)
  • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme) ; 1,4 (femme)
  • >= 16 ans : 1,7 (homme) ; 1,4 (femme)
• OU - une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 70 mL/min/1,73 m^2

• OU - un débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2. Le DFG doit être effectué en utilisant une mesure directe avec une méthode de prélèvement sanguin nucléaire OU une méthode de clairance directe de petites molécules (iothalamate ou autre molécule selon la norme institutionnelle).

  • Remarque : Le DFG estimé (eGFR) à partir de la créatinine sérique, de la cystatine C ou d'autres estimations ne sont pas acceptables pour déterminer l'éligibilité.

    • Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
    • Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 135 U/L

• Remarque : Aux fins de cette étude, la LSN pour SGPT (ALT) a été fixée à la valeur de 45 U/L

  • Fonction cardiaque adéquate définie comme :
• Aucun antécédent de syndrome du QT corrigé congénital prolongé (QTc), d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), d'angine de poitrine instable, d'arythmie cardiaque grave ou
• Fraction de raccourcissement >= 27 %, ou
• Fraction d'éjection >= 50 %, ou

• Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) < 480 msec sur électrocardiogramme. Les patients présentant un QTc prolongé de grade 1 (450-480 msec) au moment de l'inscription à l'étude doivent, si possible, traiter les causes corrigibles du QTc prolongé (c'est-à-dire les électrolytes, les médicaments).

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/uL
  • Numération plaquettaire > 100 000/uL (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription
  • Hémoglobine >= 8,0 g/dL
  • Ratio international normalisé (INR) =< 1,5
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles tant qu'ils ne reçoivent PAS d'agents antirétroviraux qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, CYP2D6 et/ou MRP2 protéine de transport.
  • Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit.
  • Toutes les exigences institutionnelles, de la Food and Drug Administration (FDA) et du National Cancer Institute (NCI) pour les études sur l'homme doivent être respectées.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu un traitement systémique pour l'ostéosarcome ou un diagnostic oncologique antérieur.
• Les patients qui ont des métastases du système nerveux central.
• Patients présentant des lésions pulmonaires cavitaires centrales envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins du poumon.
• Patients incapables d'avaler des comprimés. Les comprimés ne peuvent pas être écrasés ou mâchés.
• Patients présentant des troubles gastro-intestinaux, y compris des troubles actifs associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule. Plus précisément, pas de saignement gastro-intestinal (GI) cliniquement significatif, de perforation GI, d'occlusion intestinale, d'abcès intra-abdominal ou de fistule pendant 6 mois avant l'inscription, pas d'hémoptysie ou d'autres signes d'hémorragie pulmonaire pendant 3 mois avant l'inscription.
• Patients présentant des saignements actifs ou une diathèse hémorragique. Aucune hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative ou autre antécédent de saignement important dans les 3 mois précédant l'inscription.
• Patients présentant une hypothyroïdie non compensée ou symptomatique. Les patients dont l'hypothyroïdie est contrôlée par l'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles.
• Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Patients ayant subi une résection tumorale primaire ou tenté une résection curative de métastases avant l'inscription.
• Patients ayant subi une autre intervention chirurgicale majeure (par exemple, laparotomie) dans les 14 jours précédant l'inscription. Les procédures thoracoscopiques à des fins de diagnostic (biopsie d'un nodule pulmonaire) et l'accès central tel que la mise en place d'un port-a-cath sont autorisés.
• Patients ayant des antécédents de plaie ou de fracture osseuse grave ou non cicatrisante (la fracture pathologique de la tumeur primaire n'est pas considérée comme une exclusion).
• Patients présentant des conditions médicales ou chirurgicales susceptibles d'interférer avec l'absorption gastro-intestinale du cabozantinib.
• Patients ayant déjà identifié une allergie ou une hypersensibilité aux composants des formulations de traitement à l'étude.
• Les patients qui reçoivent tout autre agent expérimental non défini dans ce protocole ne sont pas éligibles.
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles.
• Les patients ont reçu des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Patients ayant des antécédents d'hypertension (> 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe pour les patients < 18 ans et > 140/90 mmHg pour les patients >= 18 ans nécessitant des médicaments pour le contrôle de la pression artérielle.
• Patients qui reçoivent des médicaments qui allongent l'intervalle QTc.
• Patients recevant une anticoagulation avec des agents coumariniques oraux (par exemple, la warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (par exemple, le dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa, le betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et les héparines à faible poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées. L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM et d'inhibiteurs directs du facteur Xa, le rivaroxaban ou l'apixaban, est autorisée chez les sujets qui reçoivent une dose stable pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication d'un événement thromboembolique ou de l'anticoagulation régime.
• Des patientes enceintes depuis des toxicités fœtales et des effets tératogènes ont été notés pour plusieurs des médicaments à l'étude. Un test de grossesse est obligatoire pour les patientes en âge de procréer.
• Les femmes allaitantes qui envisagent d'allaiter leurs bébés.
• Patientes sexuellement actives en âge de procréer qui n'ont pas accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du protocole thérapeutique.