Un estudio para probar la adición del fármaco cabozantinib a la quimioterapia en pacientes con osteosarcoma recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener < 40 años de edad en el momento de la inscripción.
• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal de >= 0,8 m^2 en el momento de la inscripción.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico (por patólogo institucional) de osteosarcoma de alto grado recién diagnosticado. Los tumores primarios de todas las extremidades y sitios axiales son elegibles siempre que se establezca el diagnóstico de osteosarcoma de alto grado. El osteosarcoma como una segunda neoplasia maligna es elegible si no hubo exposición previa a quimioterapias sistémicas.
• Fase de Viabilidad:

Los pacientes deben tener enfermedad metastásica y un tumor primario resecable. La designación de un tumor primario como resecable será determinada en el momento del diagnóstico por el equipo multidisciplinario institucional.

Para este estudio, la enfermedad metastásica se define como uno o más de los siguientes:

• Las lesiones que son discontinuas del tumor primario, no son ganglios linfáticos regionales y no comparten un hueso o una cavidad corporal con el tumor primario. Las lesiones salteadas en el mismo hueso que el tumor primario no constituyen enfermedad metastásica. Las lesiones salteadas en un hueso adyacente se consideran metástasis óseas.
• Metástasis pulmonares: definidas como metástasis comprobadas por biopsia o la presencia de una o más lesiones pulmonares >= 5 mm, O lesiones pulmonares múltiples >= 3 mm o más grandes.

• Metástasis óseas: las áreas sospechosas de metástasis óseas según la tomografía por emisión de positrones (PET) con fludesoxiglucosa F-18 (18F-FDG) (o la gammagrafía ósea con tecnecio-99 de todo el cuerpo si la 18F-FDG-PET no está disponible en la institución de tratamiento) requieren biopsia de confirmación o imágenes anatómicas de apoyo de al menos un sitio sospechoso con imágenes de resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC) (son aceptables las exploraciones de cuerpo entero con 18F-FDG-PET/CT o 18F-FDG-PET/MR).

  • Fases de eficacia (Fase 2/3)

Los pacientes con enfermedad tanto localizada como metastásica son elegibles para la fase de eficacia, independientemente de la resecabilidad. Los pacientes se inscribirán en dos cohortes separadas:

• Cohorte 1 (Riesgo Estándar): Pacientes con osteosarcoma primario no pélvico considerados resecable al momento del diagnóstico por el equipo multidisciplinario institucional, sin evidencia de lesiones metastásicas.

• Cohorte 2 (alto riesgo): pacientes con un tumor pélvico primario, un tumor primario designado como no resecable por el equipo multidisciplinario institucional Y/O evidencia radiográfica de lesiones metastásicas.

  • Función renal adecuada definida como:
• Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

• (Edad: creatinina sérica máxima [mg/dL]; sexo)

  • 1 mes a < 6 meses: 0,4 (masculino); 0.4 (mujer)
  • 6 meses a < 1 año: 0,5 (masculino); 0.5 (mujer)
  • 1 a < 2 años: 0,6 (masculino); 0.6 (mujer)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino); 0.8 (mujer)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino); 1 (mujer)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)
  • >= 16 años: 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)
• O - aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2

• O - una tasa de filtración glomerular (TFG) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2. La TFG se debe realizar utilizando una medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear O un método directo de eliminación de moléculas pequeñas (iotalamato u otra molécula según el estándar institucional).

  • Nota: La TFG estimada (TFGe) a partir de la creatinina sérica, la cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad.

    • Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
    • Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L

• Nota: A los fines de este estudio, el ULN para SGPT (ALT) se ha establecido en el valor de 45 U/L

  • Función cardíaca adecuada definida como:
• Sin antecedentes de síndrome de QT corregido prolongado (QTc) congénito, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves o
• Fracción de acortamiento de >= 27%, o
• Fracción de eyección >= 50%, o

• Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) < 480 mseg en electrocardiograma. Los pacientes con QTc prolongado de Grado 1 (450-480 mseg) en el momento de la inscripción en el estudio deben abordar las causas corregibles de QTc prolongado si es posible (es decir, electrolitos, medicamentos).

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/uL
  • Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas en un período de 7 días antes de la inscripción)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dL
  • Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
  • Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles siempre que NO reciban agentes antirretrovirales que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, CYP2D6 y/o MRP2 proteína transportadora.
  • Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.
  • Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estudios en humanos.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico previo por osteosarcoma o diagnóstico oncológico previo.
• Pacientes que tienen metástasis en el sistema nervioso central.
• Pacientes con lesiones pulmonares cavitantes centrales que invaden o encierran cualquier vaso sanguíneo importante en el pulmón.
• Pacientes que no pueden tragar comprimidos. Los comprimidos no se pueden triturar ni masticar.
• Pacientes con trastornos gastrointestinales, incluidos los trastornos activos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas. Específicamente, sin sangrado gastrointestinal (GI), perforación GI, obstrucción intestinal, absceso o fístula intraabdominal clínicamente significativo durante los 6 meses anteriores a la inscripción, sin hemoptisis u otros signos de hemorragia pulmonar durante los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Pacientes con sangrado activo o diátesis hemorrágica. Sin hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa u otros antecedentes de sangrado significativo dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Pacientes con hipotiroidismo no compensado o sintomático. Los pacientes que tienen hipotiroidismo controlado con hormona tiroidea de reemplazo son elegibles.
• Pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
• Pacientes que hayan tenido resección del tumor primario o intento de resección curativa de metástasis antes de la inscripción.
• Pacientes que se hayan sometido a otro procedimiento quirúrgico mayor (p. ej., laparotomía) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Se permiten procedimientos toracoscópicos con fines de diagnóstico (biopsia de nódulo pulmonar) y acceso central como la colocación de port-a-cath.
• Pacientes con antecedentes de herida grave o que no cicatriza o fractura ósea (la fractura patológica del tumor primario no se considera exclusión).
• Pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica que pudiera interferir con la absorción gastrointestinal de cabozantinib.
• Pacientes con alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación no definido en este protocolo no son elegibles.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
• Los pacientes recibieron anticonvulsivos inductores de enzimas dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
• Pacientes con antecedentes de hipertensión arterial (> percentil 95 para edad, talla y sexo para pacientes < 18 años y > 140/90 mmHg para pacientes >= 18 años que requieran medicación para el control de la presión arterial.
• Pacientes que estén recibiendo fármacos que prolonguen el QTc.
• Pacientes que reciben anticoagulación con cumarínicos orales (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas. La anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM e inhibidores directos del factor Xa, rivaroxabán o apixabán, está permitida en sujetos que reciben una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones por un evento tromboembólico o la anticoagulación. régimen.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas debido a que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos para varios de los fármacos del estudio. Se requiere una prueba de embarazo para pacientes mujeres en edad fértil.
• Mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés.
• Pacientes sexualmente activas con potencial reproductivo que no han aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración de la terapia del protocolo.