Natriumvalproaatin yhdistäminen normaalihoidon EGFR:n (epidermaalisen kasvutekijän reseptorin) monoklonaaliseen vasta-ainehoitoon potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta.
2. Kolorektaalisyövän histologinen diagnoosi.
3. Metastaattinen paksusuolen syöpä, jota hoidetaan ei-parantavalla tarkoituksella. Tämä voi johtua siitä, että tauti ei ole anatomisesti leikattavissa, leikkaus on jostain syystä vasta-aiheinen tai potilas kieltäytyy resektiosta.
4. Mitattavissa oleva sairaus arvioituna TT-skannauksella (RECIST 1.1).
5. Todisteet RAS:n villityypin statuksesta (KRAS-eksonit 2, 3 ja 4 ja NRAS-eksonit 2, 3 ja 4) tutkijoiden testauslaboratorion valinnan mukaan.
6. ECOG-suorituskykytila ​​0, 1.
7. Soveltuu tutkijan arvioiden mukaan ylläpitohoitoon panitumumabilla tai setuksimabilla yksinään tai yhdessä suun kautta otettavan natriumvalproaatin kanssa.
8. Neljän kuukauden ensilinjan induktiohoito on suoritettu fluoripyrimidiinipohjaisella kemoterapialla (joka voi olla suonensisäistä tai oraalista, jolloin tarvitaan 15 viikon hoitoa; ja joko yksin tai yhdessä oksaliplatiinin tai irinotekaanin kanssa) ja anti-EGFR-monoklonaalisella vasta-aineella ( panitumumabi tai setuksimabi) ilman etenevää sairautta.
9. Aiempi palliatiivinen sädehoito on sallittu, jos (i) samanaikaista kemoterapiaa ei ole annettu, (ii) vähintään 2 viikkoa hoidon päättymisestä on kulunut ennen ilmoittautumista ja (iii) kaikki toksisuus on hävinnyt tai ne ovat asteen 1. Aiempi fluoripyrimidiinikemoterapia on annettu samanaikaisesti säteilyn kanssa, koska peräsuolen syövän neoadjuvanttihoito on sallittu.
10. Riittävä maksan toiminta, seerumin kokonaisbilirubiini < x 1,5 normaalin ylärajan ja ALAT tai AS < x 3 normaalin yläraja.
11. Riittävä luuytimen toiminta ja verihiutaleet ≥ 80 x 109/L; neutrofiilit ≥ 1,5 x 109/l; hemoglobiini ≥ 8g/dl.
12. Riittävä munuaisten toiminta, laskennallinen kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min.
13. Magnesiumin poikkeavuudet eivät ole > luokkaa 2. Kaikki poikkeavuudet kokonaiskalsiumissa eivät ole > 1. Kokonaiskalsium tulee korjata albumiinitason suhteen laitoksen tavanomaisen laskentamenetelmän mukaisesti. Seerumin kaliumpitoisuuden tulee olla yli 4,0 mmol/l.
14. Arkistoitu formaliinilla kiinnitetty parafiini upotettu (FFPE) kasvainkudos on saatavilla keskuslaboratorion varastointia ja käyttöä varten.
15. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
16. Naisten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppanien on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä keskeytyksettä VPA:n, setuksimabin ja panitumumabin saamisen ajan ja vielä 2 kuukautta viimeisen setuksimabiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta viimeisen panitumumabiannoksen jälkeen. Riittävät ehkäisymenetelmät ovat estemenetelmät (kondomi, kalvo); suun kautta annettava, injektoitava tai implantoitu ehkäisy; tai raittiutta.
17. Haluaa ja pystyä noudattamaan kaikkia opiskeluvaatimuksia, mukaan lukien hoito, ajoitus ja/tai vaadittujen arviointien luonne.
18. Kirjallinen tietoinen suostumus, mukaan lukien suostumus kasvainkudoksen luovuttamiseen biomarkkeritutkimuksia varten ja perifeerisen veren keräämiseen tutkimusta varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. BRAFV600E-mutantti CRC.
2. CRC, HER2 IHC -pistemäärä 3+. Huomaa, että HER2-monistuksen IHC-arviointi vaaditaan kelpoisuuden määrittämiseksi. HER2-testiä ISH:lla ei vaadita.
3. Aikaisempi kemoterapia ennen ensilinjan induktiokemoterapiaa. Poikkeuksena ovat adjuvanttikemoterapia, jota annettiin (i) primaarisen paksusuolen tai peräsuolen syövän täydellisen resektion yhteydessä, jos ei ole kliinisiä, radiologisia tai biokemiallisia todisteita uusiutumisesta vähintään 6 kuukauteen adjuvanttihoidon päättymisen jälkeen, ja/tai (ii) rajallisten kolorektaalisten etäpesäkkeiden täydellinen resektio maksaan ja/tai keuhkoihin, mikäli kliinisiä, radiologisia tai biokemiallisia todisteita uusiutumisesta ei ole vähintään 6 kuukauteen adjuvanttihoidon päättymisen jälkeen.
4. Henkeä uhkaavia yliherkkyysreaktioita panitumumabille tai setuksimabille tai jollekin panitumumabin tai setuksimabin apuaineille.
5. Tunnettu yliherkkyys natriumvalproaatille.
6. Kaikki muut natriumvalproaatin vasta-aiheet, mukaan lukien mitokondriohäiriöt ja ureakiertohäiriöt.
7. Aiempi akuutti tai krooninen maksan vajaatoiminta tai vakava hepatiitti suvussa
8. Potilaat, joilla on systeeminen lupus erythematosus, ovat kelvollisia, mutta tutkijan tulee keskustella osallistujan kanssa mahdollisista immuunihäiriöiden riskeistä, joita on havaittu vain poikkeuksellisesti VPA:n käytön aikana.
9. Potilaat, joilla on pitkä QT-oireyhtymä tai QTc-ajan kesto > 480 ms tai jotka käyttävät samanaikaisesti QTc-aikaa merkittävästi pidentäviä lääkkeitä.
10. Aikaisempi tai meneillään oleva hoito HDAC-estäjillä tai yhdisteillä, joilla on HDAC-estäjän kaltaista aktiivisuutta, mukaan lukien hydroksaamihappo (esim. vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), bentsamidi (tucidinostat/epidaza/kidamidi), syklinen tetrapeptidi (romidepsiini/istodax) tai karboksyylihappoon (esim. natriumvalproaatti, fenyylibutyraatti) perustuvat HDAC-estäjät.
11. Aktiivinen hoito natriumvalproaatilla ei-onkologisiin tiloihin.
12. Aktiivinen epilepsia tai kouristukset, jotka edellyttävät jatkuvaa antikonvulsanttien käyttöä.
13. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi.
14. Leptomeningeaalinen sairaus ainoana pahanlaatuisuuden ilmentymänä.

15. Hoitamattomat/aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet (eli etenevät, edellyttävät jatkuvaa kortikosteroideja tai antikonvulsantteja oireiden hallintaan).

    Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos heidät on aiemmin hoidettu onnistuneesti leikkauksella ja/tai sädehoidolla vähintään 8 viikkoa ennen kiertoa 1 päivänä 1, he ovat lopettaneet kaikkien kortikosteroidien ja/tai antikonvulsanttien käytön vähintään 4 viikon ajaksi ja jos kuvantaminen on tehty 4 viikon kuluessa. syklin 1 päivä 1 sulkee pois etenemisen.

16. Invasiivinen pahanlaatuinen sairaus, muu kuin CRC, diagnosoitu 2 vuoden sisällä satunnaistamisesta.

    Potilaat, joilla on ei-melanoottinen ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai mikä tahansa muu syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella yli 2 vuotta ennen satunnaistamista ja joilla ei ole näyttöä uusiutumisesta, ovat kelvollisia.

17. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa ja/tai muita samanaikaisia ​​hallitsemattomia sairauksia.
18. Positiivinen raskaustesti ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista.
19. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeen koko ajan tai jotka eivät ole tutkittavan edun mukaisia ​​osallistua.
20. Lääketieteelliset, psykiatriset sairaudet tai muu syy, joka tutkijan arvioiden mukaan voi vaarantaa potilaan kyvyn antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa protokollassa määriteltyjä hoitoja ja arviointeja.