Kombinera natriumvalproat med standardbehandling EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) monoklonal antikroppsbehandling hos patienter med metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år.
2. Histologisk diagnos av kolorektal cancer.
3. Metastaserande kolorektal cancer som behandlas med icke-kurativ avsikt. Detta kan bero på att sjukdomen anatomiskt inte är resekterbar, resektion är kontraindicerad av någon anledning eller att patienten vägrar resektion.
4. Mätbar sjukdom bedömd med CT-skanning (av RECIST 1.1).
5. Bevis på RAS-vildtypsstatus (KRAS-exonerna 2, 3 och 4 och NRAS-exonerna 2, 3 och 4) bedömt av utredarnas val av testlaboratorium.
6. ECOG-prestandastatus 0, 1.
7. Lämplig, enligt utredarens bedömning, för underhållsbehandling med panitumumab eller cetuximab ensamt eller i kombination med oralt natriumvalproat.
8. Avslutade fyra månaders första linjens induktionsbehandling med fluoropyrimidinbaserad kemoterapi (som kan vara intravenös eller oral, i vilket fall 15 veckors behandling krävs; och antingen ensamt eller i kombination med oxaliplatin eller irinotekan) och anti-EGFR monoklonal antikropp ( panitumumab eller cetuximab) utan progressiv sjukdom.
9. Tidigare palliativ strålbehandling är tillåten, förutsatt att (i) ingen samtidig kemoterapi har administrerats, (ii) minst 2 veckor efter avslutad behandling har förflutit innan inskrivningen, och (iii) eventuella toxiciteter har försvunnit eller är grad 1. Tidigare fluoropyrimidinkemoterapi ges samtidigt med strålning då neoadjuvant behandling för ändtarmscancer tillåts.
10. Adekvat leverfunktion med totalt serumbilirubin < x1,5 övre gräns för normalområdet och ALAT eller ASAT < x3 övre gräns för normalområdet.
11. Tillräcklig benmärgsfunktion med trombocyter ≥ 80 X 109/L; neutrofiler > 1,5 X 109/L; hemoglobin ≥ 8g/dL.
12. Tillräcklig njurfunktion, med beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
13. Eventuella abnormiteter i magnesium är inte > grad 2. Eventuella abnormiteter i totalt kalcium är inte > grad 1. Totalt kalcium bör korrigeras för albuminnivå enligt institutionens vanliga beräkningsmetod. Serumkaliumnivåerna bör vara över 4,0 mmol/L.
14. Arkiverad formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad finns tillgänglig för förvaring och användning av centrallaboratoriet.
15. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
16. Kvinnor och partners till kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel oavbrutet under den tid de får VPA, cetuximab och panitumumab, och i ytterligare 2 månader efter den sista dosen av cetuximab och 6 månader efter den sista dosen av panitumumab. Lämpliga preventivmedel är barriärmetoder (kondomer, diafragma); oral, injicerbar eller implantat preventivmedel; eller abstinens.
17. Villig och kapabel att följa alla studiekrav, inklusive behandling, tidpunkt och/eller arten av nödvändiga bedömningar.
18. Skriftligt informerat samtycke inklusive samtycke till donation av tumörvävnad för biomarkörstudier och insamling av perifert blod för forskning.

Exklusions kriterier:

1. BRAFV600E mutant CRC.
2. CRC med HER2 IHC-poäng på 3+. Observera att IHC-utvärdering för HER2-amplifiering krävs för att bestämma behörighet. HER2-testning med ISH krävs inte.
3. Tidigare kemoterapi före första linjens induktionskemoterapi. Undantag är adjuvant kemoterapi som gavs i samband med (i) fullständig resektion av primär kolon- eller rektalcancer förutsatt att det inte finns några kliniska, radiologiska eller biokemiska bevis på återfall under minst 6 månader efter avslutad adjuvant behandling, och/eller (ii) fullständig resektion av begränsade kolorektala metastaser till lever och/eller lunga förutsatt att det inte finns några kliniska, radiologiska eller biokemiska bevis för återfall under minst 6 månader efter avslutad adjuvant behandling.
4. Historik med livshotande överkänslighetsreaktioner mot panitumumab eller cetuximab, eller något hjälpämne av panitumumab eller cetuximab.
5. Känd överkänslighet mot natriumvalproat.
6. Alla andra kontraindikationer mot natriumvalproat inklusive mitokondriella störningar och ureacykelstörningar.
7. Redan existerande akut eller kronisk leverdysfunktion eller familjehistoria med svår hepatit
8. Patienter med systemisk lupus erythematosus är berättigade, men utredaren bör diskutera den potentiella risken för immunrubbningar med deltagaren, som endast har noterats i undantagsfall under användningen av VPA.
9. Patienter med långt QT-syndrom, eller QTc-intervallvaraktighet > 480 msek, eller användning av samtidig medicinering som avsevärt förlänger QTc-intervallet.
10. Tidigare eller aktuell behandling med HDAC-hämmare eller föreningar med HDAC-hämmareliknande aktivitet, inklusive hydroxamsyra (t.ex. vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), bensamid (tucidinostat/epidaza/chidamid), cyklisk tetrapeptid (Romidepsin/Istodax) eller karboxylsyra (t.ex. natriumvalproat, fenylbutyrat) baserade HDAC-hämmare.
11. Aktiv behandling med natriumvalproat för icke-onkologiska tillstånd.
12. Aktiv epilepsi eller konvulsiva tillstånd som kräver kontinuerlig användning av antikonvulsiva medel.
13. Historik av interstitiell lungsjukdom eller lungfibros.
14. Leptomeningeal sjukdom som den enda manifestationen av malignitet.

15. Obehandlade/aktiva CNS-metastaser (d.v.s. fortskrider, kräver pågående kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för symtomkontroll).

    Patienter med CNS-metastaser är berättigade om de tidigare framgångsrikt har behandlats med kirurgi och/eller strålbehandling minst 8 veckor före cykel 1 dag 1, har slutat ta alla kortikosteroider och/eller antikonvulsiva medel under minst 4 veckor och om bildbehandling inom 4 veckor av cykel 1 dag 1 utesluter all progression.

16. Invasiv malign sjukdom, annan än CRC, diagnostiserad inom 2 år efter randomisering.

    Patienter med icke-melanotisk hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen eller någon annan cancer som behandlats med kurativ avsikt > 2 år före randomisering och utan tecken på återfall, är berättigade.

17. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi och/eller andra samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd.
18. Positivt graviditetstest innan studieläkemedel påbörjas.
19. Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta.
20. Medicinska, psykiatriska tillstånd eller någon annan orsak som, enligt utredarens bedömning, kan äventyra patientens förmåga att ge informerat samtycke eller att följa de protokollangivna behandlingarna och bedömningarna.