Kombination von Natriumvalproat mit einer standardmäßigen Behandlung mit monoklonalem EGFR-Antikörper (Epidermal Growth Factor Receptor) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Histologische Diagnose von Darmkrebs.
3. Metastasierter Darmkrebs, der mit nicht kurativer Absicht behandelt wird. Dies kann daran liegen, dass die Erkrankung anatomisch nicht resezierbar ist, eine Resektion aus irgendeinem Grund kontraindiziert ist oder der Patient eine Resektion ablehnt.
4. Messbare Krankheit, beurteilt durch CT-Scan (nach RECIST 1.1).
5. Nachweis des RAS-Wildtypstatus (KRAS-Exons 2, 3 und 4 und NRAS-Exons 2, 3 und 4), wie durch das vom Prüfarzt gewählte Testlabor bewertet.
6. ECOG-Leistungsstatus 0, 1.
7. Nach Ansicht des Prüfarztes geeignet für die Erhaltungstherapie mit Panitumumab oder Cetuximab allein oder in Kombination mit oralem Natriumvalproat.
8. Abgeschlossene viermonatige Erstlinien-Induktionsbehandlung mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie (die intravenös oder oral erfolgen kann, in diesem Fall ist eine 15-wöchige Behandlung erforderlich; und entweder allein oder in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan) und monoklonalem Anti-EGFR-Antikörper ( Panitumumab oder Cetuximab) ohne fortschreitende Erkrankung.
9. Eine vorherige palliative Strahlentherapie ist zulässig, vorausgesetzt, dass (i) keine gleichzeitige Chemotherapie verabreicht wurde, (ii) mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Therapie vor der Aufnahme verstrichen sind und (iii) alle Toxizitäten abgeklungen sind oder Grad 1 sind. Vorherige Fluoropyrimidin-Chemotherapie gegeben gleichzeitig mit Bestrahlung, da eine neoadjuvante Behandlung des Rektumkarzinoms erlaubt ist.
10. Angemessene Leberfunktion mit Gesamtbilirubin im Serum < 1,5-fache Obergrenze des Normalbereichs und ALT oder AST < 3-fache Obergrenze des Normalbereichs.
11. Angemessene Knochenmarkfunktion mit Blutplättchen ≥ 80 x 109/l; Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l; Hämoglobin ≥ 8 g/dl.
12. Angemessene Nierenfunktion mit einer berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.
13. Anomalien beim Magnesium sind nicht > Grad 2. Anomalien beim Gesamtkalzium sind nicht > Grad 1. Das Gesamtkalzium sollte gemäß der üblichen Berechnungsmethode der Einrichtung um den Albuminspiegel korrigiert werden. Der Serumkaliumspiegel sollte über 4,0 mmol/l liegen.
14. Archiviertes formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Tumorgewebe steht zur Lagerung und Verwendung durch das Zentrallabor zur Verfügung.
15. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
16. Frauen und Partner von Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung mit VPA, Cetuximab und Panitumumab und für weitere 2 Monate nach der letzten Cetuximab-Dosis und 6 Monate nach der letzten Panitumumab-Dosis ununterbrochen eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Angemessene Verhütungsmaßnahmen sind Barrieremethoden (Kondome, Diaphragma); orale, injizierbare oder implantierbare Empfängnisverhütung; oder Abstinenz.
17. Bereit und in der Lage, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich Behandlung, Zeitpunkt und / oder Art der erforderlichen Bewertungen.
18. Schriftliche Einverständniserklärung einschließlich Zustimmung zur Spende von Tumorgewebe für Biomarkerstudien und Entnahme von peripherem Blut für Forschungszwecke.

Ausschlusskriterien:

1. BRAFV600E-Mutanten-CRC.
2. CRC mit HER2-IHC-Score von 3+. Beachten Sie, dass eine IHC-Bewertung für die HER2-Amplifikation erforderlich ist, um die Eignung zu bestimmen. HER2-Tests mit ISH sind nicht erforderlich.
3. Vorherige Chemotherapie vor Erstlinien-Induktions-Chemotherapie. Ausnahmen sind eine adjuvante Chemotherapie, die in Verbindung mit (i) vollständiger Resektion eines primären Dickdarm- oder Rektumkarzinoms verabreicht wurde, vorausgesetzt, es gibt keinen klinischen, radiologischen oder biochemischen Hinweis auf einen Rückfall für mindestens 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Behandlung, und/oder (ii) vollständige Resektion begrenzter kolorektaler Metastasen in Leber und/oder Lunge, vorausgesetzt, es gibt keinen klinischen, radiologischen oder biochemischen Hinweis auf einen Rückfall für mindestens 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Behandlung.
4. Anamnestisch bekannte lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auf Panitumumab oder Cetuximab oder einen der Hilfsstoffe von Panitumumab oder Cetuximab.
5. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Natriumvalproat.
6. Alle anderen Kontraindikationen für Natriumvalproat, einschließlich mitochondrialer Störungen und Störungen des Harnstoffzyklus.
7. Vorbestehende akute oder chronische Leberfunktionsstörung oder schwere Hepatitis in der Familienanamnese
8. Patienten mit systemischem Lupus erythematodes sind geeignet, jedoch sollte der Prüfarzt mit dem Teilnehmer das potenzielle Risiko von Immunstörungen besprechen, die nur ausnahmsweise während der Anwendung von VPA festgestellt wurden.
9. Patienten mit Long-QT-Syndrom oder QTc-Intervalldauer > 480 ms oder Verwendung von Begleitmedikationen, die das QTc-Intervall signifikant verlängern.
10. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit HDAC-Hemmern oder Verbindungen mit HDAC-Hemmern-ähnlicher Aktivität, einschließlich Hydroxamsäure (z. B. Vorinostat/Zolinza, Panobinostat/Farydak, Belinostat/Beleodaq), Benzamid (Tucidinostat/Epidaza/Chidamid), zyklisches Tetrapeptid (Romidepsin/Istodax) oder auf Carbonsäure (z. B. Natriumvalproat, Phenylbutyrat) basierende HDAC-Inhibitoren.
11. Aktive Behandlung mit Natriumvalproat bei nicht-onkologischen Erkrankungen.
12. Aktive Epilepsie oder Krampfzustände, die eine kontinuierliche Anwendung von Antikonvulsiva erfordern.
13. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose.
14. Leptomeningeale Erkrankung als einzige Manifestation von Malignität.

15. Unbehandelte/aktive ZNS-Metastasen (d. h. fortschreitend, die fortlaufende Kortikosteroide oder Antikonvulsiva zur Symptomkontrolle erfordern).

    Patienten mit ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie mindestens 8 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 erfolgreich mit einer Operation und/oder Strahlentherapie behandelt wurden, mindestens 4 Wochen lang keine Kortikosteroide und/oder Antikonvulsiva mehr eingenommen haben und wenn die Bildgebung innerhalb von 4 Wochen erfolgt ist von Zyklus 1 Tag 1 schließt jegliche Progression aus.

16. Andere invasive maligne Erkrankung als CRC, die innerhalb von 2 Jahren nach Randomisierung diagnostiziert wurde.

    Patientinnen mit nicht-melanotischem Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen Krebsarten, die > 2 Jahre vor der Randomisierung mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen eines Rückfalls behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.

17. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert und/oder andere gleichzeitige unkontrollierte Erkrankungen.
18. Positiver Schwangerschaftstest vor Beginn der Studienmedikation.
19. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten.
20. Medizinische, psychiatrische Bedingungen oder andere Gründe, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, eine informierte Einwilligung zu erteilen oder die im Protokoll festgelegten Behandlungen und Bewertungen einzuhalten.