Association du valproate de sodium au traitement standard par anticorps monoclonal EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Diagnostic histologique du cancer colorectal.
3. Cancer colorectal métastatique traité dans un but non curatif. Cela peut être dû au fait que la maladie est anatomiquement non résécable, que la résection est contre-indiquée pour une raison quelconque ou que le patient refuse la résection.
4. Maladie mesurable telle qu'évaluée par tomodensitométrie (par RECIST 1.1).
5. Preuve du statut de type sauvage RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et exons 2, 3 et 4 de NRAS) tel qu'évalué par le choix du laboratoire de test par les enquêteurs.
6. Statut de performance ECOG 0, 1.
7. Approprié, selon l'investigateur, pour le traitement d'entretien avec panitumumab ou cetuximab seul ou en association avec du valproate de sodium par voie orale.
8. A terminé quatre mois de traitement d'induction de première ligne avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (qui peut être intraveineuse ou orale, auquel cas 15 semaines de traitement sont nécessaires ; et soit seul ou en association avec l'oxaliplatine ou l'irinotécan) et un anticorps monoclonal anti-EGFR ( panitumumab ou cetuximab) sans progression de la maladie.
9. Une radiothérapie palliative antérieure est autorisée, à condition que (i) aucune chimiothérapie concomitante n'ait été administrée, (ii) au moins 2 semaines après la fin du traitement se soient écoulées avant l'inscription, et (iii) toute toxicité ait disparu ou soit de grade 1. Chimiothérapie à la fluoropyrimidine antérieure administrée en même temps que la radiothérapie comme traitement néoadjuvant du cancer du rectum est autorisé.
10. Fonction hépatique adéquate avec bilirubine totale sérique < x1,5 limite supérieure de la plage normale et ALT ou AST < x3 limite supérieure de la plage normale.
11. Fonction adéquate de la moelle osseuse avec plaquettes ≥ 80 X 109/L ; neutrophiles ≥ 1,5 X 109/L ; hémoglobine ≥ 8g/dL.
12. Fonction rénale adéquate, avec clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min.
13. Toute anomalie du magnésium n'est pas > Grade 2. Toute anomalie du calcium total n'est pas > Grade 1. Le calcium total doit être corrigé du taux d'albumine selon la méthode de calcul habituelle de l'établissement. Les taux de potassium sérique doivent être supérieurs à 4,0 mmol/L.
14. Le tissu tumoral d'archives fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) est disponible pour stockage et utilisation par le laboratoire central.
15. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
16. Les femmes et les partenaires de femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate sans interruption pendant toute la durée du traitement par VPA, cetuximab et panitumumab, et pendant 2 mois supplémentaires après la dernière dose de cetuximab et 6 mois après la dernière dose de panitumumab. Les mesures contraceptives adéquates sont les méthodes barrières (préservatifs, diaphragme) ; contraception orale, injectable ou implantaire ; ou l'abstinence.
17. Volonté et capable de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris le traitement, le calendrier et / ou la nature des évaluations requises.
18. Consentement éclairé écrit, y compris le consentement pour le don de tissu tumoral pour les études de biomarqueurs et la collecte de sang périphérique pour la recherche.

Critère d'exclusion:

1. CCR mutant BRAFV600E.
2. CCR avec un score HER2 IHC de 3+. Notez que l'évaluation IHC pour l'amplification HER2 est nécessaire pour déterminer l'éligibilité. Le test HER2 avec ISH n'est pas nécessaire.
3. Chimiothérapie antérieure avant la chimiothérapie d'induction de première intention. Les exceptions sont la chimiothérapie adjuvante qui a été administrée en association avec (i) la résection complète d'un cancer primaire du côlon ou du rectum à condition qu'il n'y ait aucune preuve clinique, radiologique ou biochimique de rechute pendant au moins 6 mois après la fin du traitement adjuvant, et/ou (ii) résection complète de métastases colorectales limitées au foie et/ou aux poumons à condition qu'il n'y ait aucun signe clinique, radiologique ou biochimique de rechute pendant au moins 6 mois après la fin du traitement adjuvant.
4. Antécédents de réactions d'hypersensibilité menaçant le pronostic vital au panitumumab ou au cetuximab, ou à tout produit excipient du panitumumab ou du cetuximab.
5. Hypersensibilité connue au valproate de sodium.
6. Toute autre contre-indication au valproate de sodium, y compris les troubles mitochondriaux et les troubles du cycle de l'urée.
7. Dysfonctionnement hépatique aigu ou chronique préexistant ou antécédents familiaux d'hépatite sévère
8. Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé sont éligibles, cependant l'investigateur doit discuter avec le participant du risque potentiel de troubles immunitaires, qui n'ont été constatés qu'exceptionnellement lors de l'utilisation de l'APV.
9. Patients présentant un syndrome du QT long, ou une durée de l'intervalle QTc > 480 msec, ou l'utilisation de médicaments concomitants qui allongent considérablement l'intervalle QTc.
10. Traitement antérieur ou actuel avec un inhibiteur de l'HDAC ou des composés ayant une activité de type inhibiteur de l'HDAC, y compris l'acide hydroxamique (par exemple vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamide (tucidinostat/epidaza/chidamide), tétrapeptide cyclique (Romidepsin/Istodax) ou des inhibiteurs d'HDAC à base d'acide carboxylique (par exemple valproate de sodium, phénylbutyrate).
11. Traitement actif au valproate de sodium pour les affections non oncologiques.
12. Épilepsie active ou conditions convulsives nécessitant l'utilisation continue d'anticonvulsivants.
13. Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire.
14. Maladie leptoméningée comme seule manifestation de malignité.

15. Métastases du SNC non traitées/actives (c.-à-d., progressant, nécessitant des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants continus pour le contrôle des symptômes).

    Les patients présentant des métastases du SNC sont éligibles s'ils ont déjà été traités avec succès par chirurgie et/ou radiothérapie au moins 8 semaines avant le cycle 1 jour 1, ont cessé de prendre tous les corticostéroïdes et/ou anticonvulsivants pendant au moins 4 semaines et si l'imagerie dans les 4 semaines du cycle 1 jour 1 exclut toute progression.

16. Maladie maligne invasive, autre que le CCR, diagnostiquée dans les 2 ans suivant la randomisation.

    Les patientes atteintes d'un cancer de la peau non mélanique, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou de tout autre cancer traité à visée curative > 2 ans avant la randomisation et sans signe de rechute sont éligibles.

17. Infection active nécessitant un traitement systémique et/ou d'autres conditions médicales concomitantes non contrôlées.
18. Test de grossesse positif avant le début des médicaments à l'étude.
19. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer.
20. Conditions médicales, psychiatriques ou toute autre raison qui, telle qu'évaluée par l'investigateur, peut compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé ou à se conformer aux traitements et évaluations spécifiés dans le protocole.