Комбинация вальпроата натрия со стандартной терапией моноклональными антителами EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) у пациентов с метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Гистологическая диагностика колоректального рака.
3. Метастатический колоректальный рак, который лечится без цели излечения. Это может быть связано с тем, что заболевание анатомически нерезектабельно, резекция по каким-либо причинам противопоказана или больной отказывается от резекции.
4. Поддающееся измерению заболевание, оцененное с помощью компьютерной томографии (согласно RECIST 1.1).
5. Доказательства статуса дикого типа RAS (экзоны 2, 3 и 4 KRAS и экзоны 2, 3 и 4 NRAS) по оценке исследовательской лаборатории по выбору.
6. Состояние производительности ECOG 0, 1.
7. Подходит, по мнению исследователя, для поддерживающей терапии панитумумабом или цетуксимабом отдельно или в комбинации с пероральным вальпроатом натрия.
8. Завершено четырехмесячное индукционное лечение первой линии с химиотерапией на основе фторпиримидина (которая может быть внутривенной или пероральной, в этом случае требуется 15 недель лечения; либо отдельно, либо в комбинации с оксалиплатином или иринотеканом) и моноклональными антителами против EGFR. панитумумаб или цетуксимаб) без прогрессирования заболевания.
9. Предварительная паллиативная лучевая терапия разрешена при условии, что (i) одновременная химиотерапия не проводилась, (ii) перед включением в исследование прошло не менее 2 недель после завершения терапии и (iii) любые токсические эффекты разрешились или достигли степени 1. Предшествующая химиотерапия фторпиримидином проводилась одновременно с лучевой терапией, так как разрешено неоадъювантное лечение рака прямой кишки.
10. Адекватная функция печени с общим билирубином в сыворотке <х1,5 верхней границы нормы и АЛТ или АСТ <х3 верхней границы нормы.
11. Адекватная функция костного мозга с тромбоцитами ≥ 80 X 109/л; нейтрофилы ≥ 1,5 X 109/л; гемоглобин ≥ 8 г/дл.
12. Адекватная функция почек с расчетным клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин.
13. Любые отклонения в уровне магния не > степени 2. Любые отклонения общего содержания кальция не > степени 1. Общий кальций следует скорректировать на уровень альбумина в соответствии с обычным методом расчета учреждения. Уровень калия в сыворотке должен быть выше 4,0 ммоль/л.
14. Архивная фиксированная формалином опухолевая ткань, залитая парафином (FFPE), доступна для хранения и использования центральной лабораторией.
15. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
16. Женщины и партнеры женщин детородного возраста должны согласиться на непрерывное использование адекватной контрацепции в течение всего периода приема ВПК, цетуксимаба и панитумумаба, а также в течение дополнительных 2 месяцев после последней дозы цетуксимаба и 6 месяцев после последней дозы панитумумаба. Адекватными мерами контрацепции являются барьерные методы (презервативы, диафрагмы); оральные, инъекционные или имплантированные противозачаточные средства; или воздержание.
17. Желание и способность соблюдать все требования исследования, включая лечение, сроки и/или характер необходимых оценок.
18. Письменное информированное согласие, включая согласие на донорство опухолевой ткани для исследования биомаркеров и забор периферической крови для исследования.

Критерий исключения:

1. Мутантный CRC BRAFV600E.
2. CRC с оценкой HER2 IHC 3+. Обратите внимание, что для определения приемлемости требуется оценка IHC для амплификации HER2. Тестирование HER2 с использованием ISH не требуется.
3. Предварительная химиотерапия перед индукционной химиотерапией первой линии. Исключение составляет адъювантная химиотерапия, которая проводилась в сочетании с (i) полной резекцией первичного рака толстой или прямой кишки при отсутствии клинических, радиологических или биохимических признаков рецидива в течение как минимум 6 месяцев после завершения адъювантного лечения и/или (ii) полная резекция ограниченных метастазов колоректального рака в печень и/или легкие при отсутствии клинических, радиологических или биохимических признаков рецидива в течение как минимум 6 месяцев после завершения адъювантного лечения.
4. Угрожающие жизни реакции гиперчувствительности на панитумумаб или цетуксимаб или любые вспомогательные вещества продукта панитумумаба или цетуксимаба в анамнезе.
5. Известная гиперчувствительность к вальпроату натрия.
6. Любые другие противопоказания к вальпроату натрия, включая митохондриальные нарушения и нарушения цикла мочевины.
7. Ранее существовавшая острая или хроническая печеночная дисфункция или семейный анамнез тяжелого гепатита
8. Пациенты с системной красной волчанкой имеют право на участие, однако исследователь должен обсудить с участником потенциальный риск иммунных нарушений, которые были отмечены только в исключительных случаях во время использования VPA.
9. Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT или продолжительностью интервала QTc > 480 мс или принимающие сопутствующие препараты, значительно удлиняющие интервал QTc.
10. Предыдущее или текущее лечение ингибитором HDAC или соединениями с активностью, подобной ингибитору HDAC, включая гидроксамовую кислоту (например, вориностат/золинза, панобиностат/фаридак, белиностат/белеодак), бензамид (туцидиностат/эпидаза/хидамид), циклический тетрапептид (ромидепсин/истодакс) или ингибиторы HDAC на основе карбоновой кислоты (например, вальпроат натрия, фенилбутират).
11. Активное лечение вальпроатом натрия при неонкологических состояниях.
12. Активная эпилепсия или судорожные состояния, требующие постоянного применения противосудорожных препаратов.
13. История интерстициального заболевания легких или легочного фиброза.
14. Лептоменингиальная болезнь как единственное проявление злокачественного новообразования.

15. Нелеченные/активные метастазы в ЦНС (т. е. прогрессирующие, требующие постоянного приема кортикостероидов или противосудорожных препаратов для контроля симптомов).

    Пациенты с метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они ранее успешно лечились хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией по крайней мере за 8 недель до 1-го дня цикла, прекратили прием всех кортикостероидов и/или противосудорожных препаратов в течение как минимум 4 недель и если визуализация в течение 4 недель цикла 1 день 1 исключает любое прогрессирование.

16. Инвазивное злокачественное заболевание, отличное от КРР, диагностированное в течение 2 лет после рандомизации.

    Пациенты с немеланотическим раком кожи, карциномой in situ шейки матки или любым другим раком, который лечился с целью излечения > 2 лет до рандомизации и без признаков рецидива, подходили для участия в исследовании.

17. Активная инфекция, требующая системной терапии и/или других сопутствующих неконтролируемых заболеваний.
18. Положительный тест на беременность до начала приема исследуемых препаратов.
19. История или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в его интересах.
20. Медицинские, психические заболевания или любые другие причины, которые, по оценке исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента дать информированное согласие или соблюдать указанные в протоколе методы лечения и обследования.