Kombination af natriumvalproat med standardbehandling EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) monoklonalt antistofbehandling hos patienter med metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Histologisk diagnose af tyktarmskræft.
3. Metastatisk kolorektal cancer, der behandles med ikke-kurativ hensigt. Det kan skyldes, at sygdommen anatomisk ikke er resektionsbar, resektion er kontraindiceret af en eller anden grund, eller at patienten nægter resektion.
4. Målbar sygdom vurderet ved CT-scanning (ved RECIST 1.1).
5. Evidens for RAS-vildtypestatus (KRAS-ekson 2, 3 og 4 og NRAS-ekson 2, 3 og 4) som vurderet af efterforskernes valg af testlaboratorium.
6. ECOG ydeevne status 0, 1.
7. Egnet, som vurderet af investigator, til vedligeholdelsesbehandling med panitumumab eller cetuximab alene eller i kombination med oral natriumvalproat.
8. Fuldført fire måneders første-line induktionsbehandling med fluoropyrimidin-baseret kemoterapi (som kan være intravenøs eller oral, i hvilket tilfælde 15 ugers behandling er påkrævet; og enten alene eller i kombination med oxaliplatin eller irinotecan) og anti-EGFR monoklonalt antistof ( panitumumab eller cetuximab) uden fremadskridende sygdom.
9. Forudgående palliativ strålebehandling er tilladt, forudsat at (i) ingen samtidig kemoterapi blev givet, (ii) mindst 2 uger efter afslutning af behandlingen er forløbet før tilmelding, og (iii) eventuelle toksiciteter er forsvundet eller er grad 1. Tidligere fluoropyrimidin-kemoterapi givet samtidig med stråling, da neoadjuverende behandling for endetarmskræft er tilladt.
10. Tilstrækkelig leverfunktion med total serumbilirubin < x1,5 øvre grænse for normalområdet og ALAT eller AST < x3 øvre grænse for normalområdet.
11. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion med blodplader ≥ 80 X 109/L; neutrofiler > 1,5 X 109/L; hæmoglobin ≥ 8g/dL.
12. Tilstrækkelig nyrefunktion, med beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
13. Eventuelle abnormiteter i magnesium er ikke > grad 2. Eventuelle abnormiteter i total calcium er ikke > grad 1. Total calcium skal korrigeres for albuminniveau i henhold til institutionens sædvanlige beregningsmetode. Serumkaliumniveauer bør være over 4,0 mmol/L.
14. Arkiveret formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvæv er tilgængeligt til opbevaring og brug af det centrale laboratorium.
15. Forventet levetid på mindst 12 uger.
16. Kvinder og partnere til kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention uafbrudt, så længe de får VPA, cetuximab og panitumumab, og i yderligere 2 måneder efter den sidste dosis af cetuximab og 6 måneder efter den sidste dosis af panitumumab. Tilstrækkelige præventionsforanstaltninger er barrieremetoder (kondomer, mellemgulv); oral, injicerbar eller implanteret prævention; eller afholdenhed.
17. Villig og i stand til at overholde alle undersøgelseskrav, herunder behandling, timing og/eller arten af ​​påkrævede vurderinger.
18. Skriftligt informeret samtykke inklusive samtykke til donation af tumorvæv til biomarkørundersøgelser og indsamling af perifert blod til forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. BRAFV600E mutant CRC.
2. CRC med HER2 IHC-score på 3+. Bemærk, at IHC-evaluering for HER2-amplifikation er påkrævet for at bestemme egnethed. HER2-test med ISH er ikke påkrævet.
3. Forudgående kemoterapi før første-linje induktionskemoterapi. Undtagelser er adjuverende kemoterapi, som blev givet i forbindelse med (i) fuldstændig resektion af primær tyktarms- eller rektalcancer, forudsat at der ikke er klinisk, radiologisk eller biokemisk tegn på tilbagefald i mindst 6 måneder efter afslutning af adjuverende behandling, og/eller (ii) fuldstændig resektion af begrænsede kolorektale metastaser til lever og/eller lunge, forudsat at der ikke er kliniske, radiologiske eller biokemiske tegn på tilbagefald i mindst 6 måneder efter afslutning af adjuverende behandling.
4. Anamnese med livstruende overfølsomhedsreaktioner over for panitumumab eller cetuximab eller andre hjælpestoffer af panitumumab eller cetuximab.
5. Kendt overfølsomhed over for natriumvalproat.
6. Enhver anden kontraindikation for natriumvalproat, herunder mitokondrielidelser og urinstofcyklusforstyrrelser.
7. Eksisterende akut eller kronisk leverdysfunktion eller familiehistorie med svær hepatitis
8. Patienter med systemisk lupus erythematosus er kvalificerede, men investigator bør diskutere den potentielle risiko for immunforstyrrelser med deltageren, som kun undtagelsesvis er blevet bemærket under brugen af ​​VPA.
9. Patienter med langt QT-syndrom, eller QTc-intervalvarighed > 480 msek, eller brug af samtidig medicin, der forlænger QTc-intervallet betydeligt.
10. Tidligere eller nuværende behandling med HDAC-hæmmer eller forbindelser med HDAC-hæmmerlignende aktivitet, herunder hydroxamsyre (f.eks. vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamid (tucidinostat/epidaza/chidamid), cyklisk tetrapeptid (Romidepsin/Istodax) eller carboxylsyre (f.eks. natriumvalproat, phenylbutyrat) baserede HDAC-hæmmere.
11. Aktiv behandling med natriumvalproat til ikke-onkologiske tilstande.
12. Aktiv epilepsi eller konvulsive tilstande, der kræver kontinuerlig brug af antikonvulsiva.
13. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller lungefibrose.
14. Leptomeningeal sygdom som den eneste manifestation af malignitet.

15. Ubehandlede/aktive CNS-metastaser (dvs. udvikler sig, kræver løbende kortikosteroider eller antikonvulsiva til symptomkontrol).

    Patienter med CNS-metastaser er berettigede, hvis de tidligere er blevet behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling mindst 8 uger før cyklus 1 dag 1, er holdt op med at tage alle kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i mindst 4 uger, og hvis billeddiagnostik inden for 4 uger af cyklus 1 dag 1 udelukker enhver progression.

16. Invasiv malign sygdom, bortset fra CRC, diagnosticeret inden for 2 år efter randomisering.

    Patienter med ikke-melanotisk hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller enhver anden cancer, der er behandlet med helbredende hensigt > 2 år før randomisering og uden tegn på tilbagefald, er kvalificerede.

17. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi og/eller andre samtidige ukontrollerede medicinske tilstande.
18. Positiv graviditetstest før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen.
19. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller er ikke i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage.
20. Medicinske, psykiatriske tilstande eller enhver anden grund, der, som vurderet af investigator, kan kompromittere patientens evne til at give informeret samtykke eller til at overholde de protokolspecificerede behandlinger og vurderinger.