Kombinerer natriumvalproat med standardbehandling EGFR (epidermal vekstfaktorreseptor) monoklonal antistoffbehandling hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Histologisk diagnose av tykktarmskreft.
3. Metastatisk kolorektal kreft som behandles med ikke-kurativ hensikt. Dette kan skyldes at sykdommen anatomisk ikke er resekterbar, reseksjon er kontraindisert av en eller annen grunn, eller at pasienten nekter reseksjon.
4. Målbar sykdom vurdert ved CT-skanning (av RECIST 1.1).
5. Bevis på RAS-villtypestatus (KRAS-ekson 2, 3 og 4 og NRAS-ekson 2, 3 og 4) vurdert av etterforskernes valg av testlaboratorium.
6. ECOG-ytelsesstatus 0, 1.
7. Egnet, etter vurdering av utrederen, for vedlikeholdsbehandling med panitumumab eller cetuximab alene eller i kombinasjon med oral natriumvalproat.
8. Fullført fire måneders førstelinjebehandling med induksjonsbehandling med fluoropyrimidinbasert kjemoterapi (som kan være intravenøs eller oral, i så fall kreves 15 ukers behandling; og enten alene eller i kombinasjon med oksaliplatin eller irinotekan) og anti-EGFR monoklonalt antistoff ( panitumumab eller cetuximab) uten progressiv sykdom.
9. Tidligere palliativ strålebehandling er tillatt, forutsatt at (i) ingen samtidig kjemoterapi ble administrert, (ii) minst 2 uker etter avsluttet terapi har gått før påmelding, og (iii) eventuelle toksisiteter har forsvunnet eller er grad 1. Tidligere fluoropyrimidin kjemoterapi gitt samtidig med stråling da neoadjuvant behandling for endetarmskreft er tillatt.
10. Tilstrekkelig leverfunksjon med total serumbilirubin < x1,5 øvre grense for normalområdet og ALAT eller AST < x3 øvre normalgrense.
11. Tilstrekkelig benmargsfunksjon med blodplater ≥ 80 X 109/L; nøytrofiler ≥ 1,5 X 109/L; hemoglobin ≥ 8g/dL.
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon, med beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
13. Eventuelle abnormiteter i magnesium er ikke > grad 2. Eventuelle abnormiteter i totalt kalsium er ikke > grad 1. Totalt kalsium bør korrigeres for albuminnivå i henhold til institusjonens vanlige beregningsmetode. Serumkaliumnivåer bør være over 4,0 mmol/L.
14. Arkivert formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvev er tilgjengelig for lagring og bruk av sentrallaboratoriet.
15. Forventet levealder på minst 12 uker.
16. Kvinner og partnere til kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon uavbrutt så lenge de får VPA, cetuximab og panitumumab, og i ytterligere 2 måneder etter siste dose av cetuximab og 6 måneder etter siste dose panitumumab. Adekvate prevensjonstiltak er barrieremetoder (kondomer, diafragma); oral, injiserbar eller implantert prevensjon; eller avholdenhet.
17. Villig og i stand til å etterkomme alle studiekrav, inkludert behandling, tidspunkt og/eller arten av nødvendige vurderinger.
18. Skriftlig informert samtykke inkludert samtykke til donasjon av tumorvev for biomarkørstudier og innsamling av perifert blod for forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. BRAFV600E mutant CRC.
2. CRC med HER2 IHC-score på 3+. Merk at IHC-evaluering for HER2-amplifikasjon er nødvendig for å fastslå kvalifisering. HER2-testing med ISH er ikke nødvendig.
3. Tidligere kjemoterapi før førstelinje induksjonskjemoterapi. Unntak er adjuvant kjemoterapi som ble gitt i forbindelse med (i) fullstendig reseksjon av primær tykktarms- eller rektalkreft forutsatt at det ikke er kliniske, radiologiske eller biokjemiske bevis på tilbakefall i minst 6 måneder etter fullført adjuvant behandling, og/eller (ii) fullstendig reseksjon av begrensede kolorektale metastaser til lever og/eller lunge forutsatt at det ikke er kliniske, radiologiske eller biokjemiske bevis på tilbakefall i minst 6 måneder etter fullført adjuvant behandling.
4. Anamnese med livstruende overfølsomhetsreaksjoner overfor panitumumab eller cetuximab, eller andre hjelpestoffer av panitumumab eller cetuximab.
5. Kjent overfølsomhet for natriumvalproat.
6. Eventuelle andre kontraindikasjoner mot natriumvalproat inkludert mitokondrieforstyrrelser og ureasyklusforstyrrelser.
7. Eksisterende akutt eller kronisk leverdysfunksjon eller familiehistorie med alvorlig hepatitt
8. Pasienter med systemisk lupus erythematosus er kvalifisert, men etterforskeren bør diskutere den potensielle risikoen for immunforstyrrelser med deltakeren, som bare unntaksvis er blitt observert under bruk av VPA.
9. Pasienter med langt QT-syndrom, eller QTc-intervallvarighet > 480 msek, eller bruk av samtidig medisinering som forlenger QTc-intervallet betydelig.
10. Tidligere eller nåværende behandling med HDAC-hemmer eller forbindelser med HDAC-hemmerlignende aktivitet, inkludert hydroksamsyre (f.eks. vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamid (tucidinostat/epidaza/chidamid), syklisk tetrapeptid (Romidepsin/Istodax) eller karboksylsyre (f.eks. natriumvalproat, fenylbutyrat) baserte HDAC-hemmere.
11. Aktiv behandling med natriumvalproat for ikke-onkologiske tilstander.
12. Aktiv epilepsi eller konvulsive tilstander som krever kontinuerlig bruk av antikonvulsiva.
13. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller lungefibrose.
14. Leptomeningeal sykdom som den eneste manifestasjonen av malignitet.

15. Ubehandlede/aktive CNS-metastaser (dvs. progredierer, krever pågående kortikosteroider eller antikonvulsiva for symptomkontroll).

    Pasienter med CNS-metastaser er kvalifisert hvis de tidligere har blitt vellykket behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling minst 8 uker før syklus 1 dag 1, har sluttet å ta alle kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i minst 4 uker og hvis bildediagnostikk innen 4 uker av syklus 1 dag 1 utelukker enhver progresjon.

16. Invasiv malign sykdom, annet enn CRC, diagnostisert innen 2 år etter randomisering.

    Pasienter med ikke-melanotisk hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen kreft som ble behandlet med kurativ hensikt > 2 år før randomisering og uten tegn på tilbakefall, er kvalifisert.

17. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi og/eller andre samtidige ukontrollerte medisinske tilstander.
18. Positiv graviditetstest før oppstart av studiemedisinene.
19. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele prøveperioden, eller er ikke i forsøkspersonens beste interesse å delta.
20. Medisinske, psykiatriske tilstander eller andre grunner som, som vurderes av etterforskeren, kan kompromittere pasientens evne til å gi informert samtykke eller til å overholde protokollspesifiserte behandlinger og vurderinger.