Combinación de valproato de sodio con tratamiento estándar de anticuerpos monoclonales EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Diagnóstico histológico del cáncer colorrectal.
3. Cáncer colorrectal metastásico que está siendo tratado con intención no curativa. Esto puede deberse a que la enfermedad no es anatómicamente resecable, la resección está contraindicada por cualquier motivo o el paciente rechaza la resección.
4. Enfermedad medible evaluada por tomografía computarizada (por RECIST 1.1).
5. Evidencia del estado de tipo salvaje de RAS (exones 2, 3 y 4 de KRAS y exones 2, 3 y 4 de NRAS) según lo evaluado por el laboratorio de pruebas elegido por los investigadores.
6. Estado funcional ECOG 0, 1.
7. Adecuado, según lo considere el investigador, para el tratamiento de mantenimiento con panitumumab o cetuximab solos o en combinación con valproato de sodio oral.
8. Completar cuatro meses de tratamiento de inducción de primera línea con quimioterapia basada en fluoropirimidina (que puede ser intravenosa u oral, en cuyo caso se requieren 15 semanas de tratamiento; y ya sea solo o en combinación con oxaliplatino o irinotecán) y anticuerpo monoclonal anti-EGFR ( panitumumab o cetuximab) sin enfermedad progresiva.
9. Se permite la radioterapia paliativa previa, siempre que (i) no se haya administrado quimioterapia concurrente, (ii) hayan transcurrido al menos 2 semanas después de la finalización de la terapia antes de la inscripción, y (iii) cualquier toxicidad se haya resuelto o sea de Grado 1. Quimioterapia previa con fluoropirimidina administrada concurrente con la radiación como tratamiento neoadyuvante para el cáncer de recto está permitido.
10. Función hepática adecuada con bilirrubina sérica total < x1,5 límite superior del rango normal y ALT o AST < x3 límite superior del rango normal.
11. Función adecuada de la médula ósea con plaquetas ≥ 80 X 109/L; neutrófilos ≥ 1,5 X 109/L; hemoglobina ≥ 8g/dL.
12. Función renal adecuada, con aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min.
13. Cualquier anormalidad en el magnesio no es > Grado 2. Cualquier anormalidad en el calcio total no es > Grado 1. El calcio total debe corregirse por el nivel de albúmina según el método de cálculo habitual de la institución. Los niveles de potasio sérico deben estar por encima de 4,0 mmol/L.
14. El tejido tumoral fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) de archivo está disponible para su almacenamiento y uso por parte del laboratorio central.
15. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
16. Las mujeres y las parejas de mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado sin interrupción durante el tiempo que dure el tratamiento con VPA, cetuximab y panitumumab, y durante 2 meses adicionales después de la última dosis de cetuximab y 6 meses después de la última dosis de panitumumab. Las medidas anticonceptivas adecuadas son los métodos de barrera (condones, diafragma); anticonceptivos orales, inyectables o de implante; o abstinencia.
17. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el tratamiento, el momento y/o la naturaleza de las evaluaciones requeridas.
18. Consentimiento informado por escrito, incluido el consentimiento para la donación de tejido tumoral para estudios de biomarcadores y la recolección de sangre periférica para investigación.

Criterio de exclusión:

1. CRC mutante BRAFV600E.
2. CCR con puntuación HER2 IHC de 3+. Tenga en cuenta que se requiere una evaluación IHC para la amplificación de HER2 para determinar la elegibilidad. No se requiere la prueba de HER2 usando ISH.
3. Quimioterapia previa antes de la quimioterapia de inducción de primera línea. Las excepciones son la quimioterapia adyuvante que se administró en asociación con (i) resección completa de cáncer primario de colon o recto, siempre que no haya evidencia clínica, radiológica o bioquímica de recaída durante al menos 6 meses después de completar el tratamiento adyuvante, y/o (ii) resección completa de metástasis colorrectales limitadas al hígado y/o pulmón siempre que no haya evidencia clínica, radiológica o bioquímica de recaída durante al menos 6 meses después de completar el tratamiento adyuvante.
4. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales a panitumumab o cetuximab, o a cualquier producto excipiente de panitumumab o cetuximab.
5. Hipersensibilidad conocida al valproato de sodio.
6. Cualquier otra contraindicación para el valproato de sodio, incluidos los trastornos mitocondriales y los trastornos del ciclo de la urea.
7. Disfunción hepática aguda o crónica preexistente o antecedentes familiares de hepatitis grave
8. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico son elegibles, sin embargo, el investigador debe discutir el riesgo potencial de trastornos inmunológicos con el participante, que se han observado solo excepcionalmente durante el uso de VPA.
9. Pacientes con síndrome de QT largo o duración del intervalo QTc > 480 mseg, o uso de medicamentos concomitantes que prolonguen significativamente el intervalo QTc.
10. Tratamiento anterior o actual con inhibidores de HDAC o compuestos con actividad similar a los inhibidores de HDAC, incluido el ácido hidroxámico (p. ej., vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamida (tucidinostat/epidaza/quidamida), tetrapéptido cíclico (romidepsina/Istodax) o inhibidores de HDAC basados ​​en ácido carboxílico (por ejemplo, valproato de sodio, fenilbutirato).
11. Tratamiento activo con valproato de sodio para condiciones no oncológicas.
12. Epilepsia activa o estados convulsivos que requieran el uso continuo de anticonvulsivos.
13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar.
14. Enfermedad leptomeníngea como única manifestación de malignidad.

15. Metástasis del SNC no tratadas/activas (es decir, que progresan y requieren corticosteroides o anticonvulsivos continuos para el control de los síntomas).

    Los pacientes con metástasis en el SNC son elegibles si han sido tratados previamente con éxito con cirugía y/o radioterapia al menos 8 semanas antes del día 1 del ciclo 1, han dejado de tomar todos los corticosteroides y/o anticonvulsivos durante al menos 4 semanas y si se obtuvieron imágenes dentro de las 4 semanas. del ciclo 1 día 1 excluye cualquier progresión.

16. Enfermedad maligna invasiva, distinta del CCR, diagnosticada dentro de los 2 años posteriores a la aleatorización.

    Son elegibles las pacientes con cáncer de piel no melanótico, carcinoma in situ del cuello uterino o cualquier otro cáncer que haya sido tratado con intención curativa > 2 años antes de la aleatorización y sin evidencia de recaída.

17. Infección activa que requiere terapia sistémica y/u otras condiciones médicas no controladas concurrentes.
18. Prueba de embarazo positiva previa al inicio de los medicamentos del estudio.
19. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no es lo mejor para el sujeto participar.
20. Condiciones médicas, psiquiátricas o cualquier otra razón que, según la evaluación del investigador, pueda comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado o para cumplir con los tratamientos y evaluaciones especificados en el protocolo.