Łączenie walproinianu sodu ze standardowym leczeniem przeciwciałem monoklonalnym EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu) u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Rozpoznanie histologiczne raka jelita grubego.
3. Rak jelita grubego z przerzutami, który jest leczony z zamiarem nieuleczalnym. Może to być spowodowane tym, że anatomicznie choroba nie podlega resekcji, resekcja jest przeciwwskazana z jakiegokolwiek powodu lub pacjent odmawia resekcji.
4. Mierzalna choroba oceniana za pomocą tomografii komputerowej (według RECIST 1.1).
5. Dowody na status typu dzikiego RAS (eksony 2, 3 i 4 KRAS oraz eksony 2, 3 i 4 NRAS) zgodnie z oceną laboratorium badawczego wybranego przez badaczy.
6. Stan wydajności ECOG 0, 1.
7. Według badacza nadaje się do leczenia podtrzymującego panitumumabem lub cetuksymabem samodzielnie lub w połączeniu z doustnym walproinianem sodu.
8. Ukończone cztery miesiące leczenia indukcyjnego pierwszego rzutu chemioterapią opartą na fluoropirymidynie (która może być dożylna lub doustna, w takim przypadku wymagane jest 15 tygodni leczenia; w monoterapii lub w skojarzeniu z oksaliplatyną lub irynotekanem) i przeciwciałem monoklonalnym anty-EGFR ( panitumumab lub cetuksymab) bez progresji choroby.
9. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna, pod warunkiem że (i) nie stosowano jednocześnie żadnej chemioterapii, (ii) przed włączeniem do badania upłynęły co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu terapii oraz (iii) wszelkie objawy toksyczności ustąpiły lub są stopnia 1. Wcześniejsza chemioterapia fluoropirymidynowa została podana jednocześnie z radioterapią, ponieważ dozwolone jest leczenie neoadjuwantowe raka odbytnicy.
10. Odpowiednia czynność wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy <x1,5 górna granica normy i AlAT lub AspAT <x3 górna granica normy.
11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego z liczbą płytek krwi ≥ 80 X 109/l; neutrofile ≥ 1,5 X 109/l; hemoglobina ≥ 8 g/dl.
12. Odpowiednia czynność nerek, z obliczonym klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min.
13. Wszelkie nieprawidłowości w magnezie nie są > stopnia 2. Wszelkie nieprawidłowości w całkowitym wapniu nie są > stopnia 1. Całkowity wapń należy skorygować o poziom albumin zgodnie ze zwykłą metodą obliczeniową stosowaną w instytucji. Stężenie potasu w surowicy powinno być powyżej 4,0 mmol/l.
14. Archiwalna tkanka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE) jest dostępna do przechowywania i wykorzystania przez laboratorium centralne.
15. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
16. Kobiety i partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na nieprzerwane stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w okresie przyjmowania VPA, cetuksymabu i panitumumabu oraz przez dodatkowe 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki cetuksymabu i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki panitumumabu. Odpowiednie środki antykoncepcyjne to metody mechaniczne (prezerwatywa, diafragma); antykoncepcja doustna, w postaci zastrzyków lub implantów; lub abstynencji.
17. Chęć i zdolność do spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania, w tym leczenia, czasu i/lub charakteru wymaganych ocen.
18. Pisemna świadoma zgoda, w tym zgoda na oddanie tkanki nowotworowej do badań biomarkerów i pobranie krwi obwodowej do badań.

Kryteria wyłączenia:

1. CRC mutanta BRAFV600E.
2. CRC z wynikiem HER2 IHC 3+. Należy pamiętać, że ocena IHC dla amplifikacji HER2 jest wymagana do określenia kwalifikowalności. Badanie HER2 za pomocą ISH nie jest wymagane.
3. Wcześniejsza chemioterapia przed chemioterapią indukcyjną pierwszego rzutu. Wyjątkiem jest chemioterapia adjuwantowa, która została podana w związku z (i) całkowitą resekcją pierwotnego raka okrężnicy lub odbytnicy, pod warunkiem, że nie ma klinicznych, radiologicznych lub biochemicznych dowodów nawrotu przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego i/lub (ii) całkowita resekcja ograniczonych przerzutów z jelita grubego do wątroby i/lub płuc, pod warunkiem braku klinicznych, radiologicznych lub biochemicznych dowodów nawrotu choroby przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego.
4. Zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości na panitumumab lub cetuksymab w wywiadzie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu panitumumabu lub cetuksymabu w wywiadzie.
5. Znana nadwrażliwość na walproinian sodu.
6. Wszelkie inne przeciwwskazania do walproinianu sodu, w tym zaburzenia mitochondrialne i zaburzenia cyklu mocznikowego.
7. Istniejąca wcześniej ostra lub przewlekła dysfunkcja wątroby lub wywiad rodzinny w kierunku ciężkiego zapalenia wątroby
8. Pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym kwalifikują się, jednak badacz powinien omówić z uczestnikiem potencjalne ryzyko zaburzeń immunologicznych, które zostały odnotowane tylko wyjątkowo podczas stosowania VPA.
9. Pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QT lub odstępem QTc > 480 ms lub stosujący jednocześnie leki znacznie wydłużające odstęp QTc.
10. Wcześniejsze lub obecne leczenie inhibitorem HDAC lub związkami o działaniu podobnym do inhibitora HDAC, w tym kwasem hydroksamowym (np. worinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamidem (tucidinostat/epidaza/chidamid), cyklicznym tetrapeptydem (Romidepsin/Istodax) lub inhibitory HDAC na bazie kwasu karboksylowego (np. walproinian sodu, fenylomaślan).
11. Aktywne leczenie walproinianem sodu w stanach nieonkologicznych.
12. Aktywna padaczka lub stany drgawkowe, które wymagają ciągłego stosowania leków przeciwdrgawkowych.
13. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zwłóknienia płuc.
14. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych jako jedyna manifestacja złośliwości.

15. Nieleczone/aktywne przerzuty do OUN (tj. postępujące, wymagające stałego podawania kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych w celu opanowania objawów).

    Pacjenci z przerzutami do OUN kwalifikują się, jeśli byli wcześniej skutecznie leczeni chirurgicznie i/lub radioterapią co najmniej 8 tygodni przed 1. cyklu 1 dzień 1 wyklucza jakąkolwiek progresję.

16. Inwazyjna choroba nowotworowa inna niż CRC, zdiagnozowana w ciągu 2 lat od randomizacji.

    Pacjenci z nieczerniakowatym rakiem skóry, rakiem in situ szyjki macicy lub jakimkolwiek innym nowotworem, który był leczony z zamiarem wyleczenia > 2 lata przed randomizacją i bez objawów nawrotu, kwalifikują się.

17. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub inne współistniejące niekontrolowane stany medyczne.
18. Pozytywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.
19. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
20. Warunki medyczne, psychiatryczne lub jakikolwiek inny powód, który w ocenie badacza może zagrozić zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania określonego w protokole leczenia i oceny.