Kombinace valproátu sodného se standardní léčbou monoklonálními protilátkami EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Histologická diagnostika kolorektálního karcinomu.
3. Metastatický kolorektální karcinom, který je léčen s nekurativním záměrem. Může to být proto, že onemocnění je anatomicky neresekovatelné, resekce je z jakéhokoli důvodu kontraindikována nebo pacient resekci odmítá.
4. Měřitelné onemocnění podle CT vyšetření (podle RECIST 1.1).
5. Důkaz o stavu divokého typu RAS (exony 2, 3 a 4 KRAS a exony 2, 3 a 4 NRAS), jak je vyhodnotila vyšetřovatelská laboratoř pro testování.
6. Stav výkonu ECOG 0, 1.
7. Podle zkoušejícího je vhodné pro udržovací léčbu panitumumabem nebo cetuximabem samotným nebo v kombinaci s perorálním valproátem sodným.
8. Dokončení čtyřměsíční indukční léčby první linie chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu (která může být intravenózní nebo perorální, v takovém případě je vyžadována 15týdenní léčba; a to buď samostatně nebo v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotekanem) a monoklonální protilátkou proti EGFR ( panitumumab nebo cetuximab) bez progresivního onemocnění.
9. Předchozí paliativní radioterapie je povolena za předpokladu, že (i) nebyla podávána žádná souběžná chemoterapie, (ii) před zařazením uplynuly alespoň 2 týdny po dokončení terapie a (iii) jakékoli toxicity vymizely nebo jsou stupně 1. Předchozí chemoterapie fluoropyrimidinem současně s ozařováním, protože neoadjuvantní léčba rakoviny rekta je povolena.
10. Přiměřená funkce jater s celkovým bilirubinem v séru < x 1,5 horní hranice normálního rozmezí a ALT nebo AST < x 3 horní hranice normálního rozmezí.
11. Adekvátní funkce kostní dřeně s krevními destičkami ≥ 80 X 109/l; neutrofily ≥ 1,5 X 109/l; hemoglobin ≥ 8 g/dl.
12. Přiměřená funkce ledvin s vypočtenou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.
13. Jakékoli abnormality hořčíku nejsou > 2. stupně. Jakékoli abnormality celkového vápníku nejsou > 1. stupně. Celkový vápník by měl být korigován na hladinu albuminu podle obvyklé metody výpočtu dané instituce. Hladiny draslíku v séru by měly být vyšší než 4,0 mmol/l.
14. Archivní nádorová tkáň fixovaná ve formalínu zalitá v parafínu (FFPE) je k dispozici pro skladování a použití v centrální laboratoři.
15. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
16. Ženy a partneři žen ve fertilním věku musí souhlasit s nepřerušovaným používáním adekvátní antikoncepce po dobu podávání VPA, cetuximabu a panitumumabu a další 2 měsíce po poslední dávce cetuximabu a 6 měsíců po poslední dávce panitumumabu. Adekvátní antikoncepční opatření jsou bariérové ​​metody (kondomy, bránice); orální, injekční nebo implantovaná antikoncepce; nebo abstinence.
17. Ochota a schopnost splnit všechny požadavky studie, včetně léčby, načasování a/nebo povahy požadovaných hodnocení.
18. Písemný informovaný souhlas včetně souhlasu s darováním nádorové tkáně pro studie biomarkerů a odběr periferní krve pro výzkum.

Kritéria vyloučení:

1. BRAFV600E mutant CRC.
2. CRC s HER2 IHC skóre 3+. Všimněte si, že pro stanovení způsobilosti je vyžadováno hodnocení IHC pro amplifikaci HER2. Testování HER2 pomocí ISH není vyžadováno.
3. Předchozí chemoterapie před indukční chemoterapií první linie. Výjimkou je adjuvantní chemoterapie, která byla podávána ve spojení s (i) kompletní resekcí primárního karcinomu tlustého střeva nebo konečníku za předpokladu, že neexistuje žádný klinický, radiologický nebo biochemický důkaz relapsu po dobu alespoň 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby, a/nebo (ii) kompletní resekce omezených kolorektálních metastáz do jater a/nebo plic za předpokladu, že neexistují žádné klinické, radiologické nebo biochemické známky relapsu po dobu nejméně 6 měsíců po dokončení adjuvantní léčby.
4. Život ohrožující hypersenzitivní reakce na panitumumab nebo cetuximab nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku panitumumab nebo cetuximab v anamnéze.
5. Známá přecitlivělost na valproát sodný.
6. Jakékoli další kontraindikace/kontraindikace valproátu sodného včetně mitochondriálních poruch a poruch cyklu močoviny.
7. Preexistující akutní nebo chronická jaterní dysfunkce nebo rodinná anamnéza závažné hepatitidy
8. Pacienti se systémovým lupus erythematodes jsou způsobilí, nicméně zkoušející by měl s účastníkem prodiskutovat potenciální riziko imunitních poruch, které byly při užívání VPA zaznamenány jen výjimečně.
9. Pacienti se syndromem dlouhého QT intervalu nebo délkou QTc intervalu > 480 ms nebo užíváním souběžných léků, které významně prodlužují QTc interval.
10. Předchozí nebo současná léčba inhibitorem HDAC nebo sloučeninami s aktivitou podobnou inhibitoru HDAC, včetně kyseliny hydroxamové (např. vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamidu (tucidinostat/epidaza/chidamid), cyklického tetrapeptidu (Romidepsin/Istodax) nebo inhibitory HDAC na bázi karboxylové kyseliny (např. valproát sodný, fenylbutyrát).
11. Aktivní léčba valproátem sodným u neonkologických stavů.
12. Aktivní epilepsie nebo konvulzivní stavy, které vyžadují nepřetržité používání antikonvulziv.
13. Intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibróza v anamnéze.
14. Leptomeningeální onemocnění jako jediný projev malignity.

15. Neléčené/aktivní metastázy do CNS (tj. progredující, vyžadující pokračující kortikosteroidy nebo antikonvulziva pro kontrolu symptomů).

    Pacienti s metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud byli dříve úspěšně léčeni chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií alespoň 8 týdnů před cyklem 1 den 1, přestali užívat všechny kortikosteroidy a/nebo antikonvulziva po dobu alespoň 4 týdnů a pokud zobrazovací vyšetření do 4 týdnů cyklu 1 den 1 vylučuje jakoukoli progresi.

16. Invazivní maligní onemocnění, jiné než CRC, diagnostikované do 2 let od randomizace.

    Vhodné jsou pacientky s nemelanotickým karcinomem kůže, karcinomem in situ děložního čípku nebo jakýmkoli jiným karcinomem, který byl léčen s kurativním záměrem > 2 roky před randomizací a bez známek relapsu.

17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu a/nebo jiné souběžné nekontrolované zdravotní stavy.
18. Pozitivní těhotenský test před zahájením studijních léků.
19. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit.
20. Zdravotní, psychiatrické stavy nebo jakýkoli jiný důvod, který podle posouzení zkoušejícího může ohrozit pacientovu schopnost dát informovaný souhlas nebo dodržovat léčebné postupy a hodnocení specifikované v protokolu.