Combinação de valproato de sódio com tratamento padrão de tratamento com anticorpo monoclonal EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) em pacientes com câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Diagnóstico histológico do câncer colorretal.
3. Câncer colorretal metastático que está sendo tratado com intenção não curativa. Isso pode ocorrer porque a doença não é anatomicamente ressecável, a ressecção é contra-indicada por qualquer motivo ou o paciente recusa a ressecção.
4. Doença mensurável avaliada por tomografia computadorizada (pelo RECIST 1.1).
5. Evidência de status de tipo selvagem de RAS (KRAS éxons 2, 3 e 4 e NRAS éxons 2, 3 e 4) conforme avaliado pelo laboratório de teste escolhido pelos investigadores.
6. Status de desempenho ECOG 0, 1.
7. Adequado, conforme considerado pelo investigador, para tratamento de manutenção com panitumumab ou cetuximab isoladamente ou em combinação com valproato de sódio oral.
8. Completou quatro meses de tratamento de indução de primeira linha com quimioterapia à base de fluoropirimidina (que pode ser intravenosa ou oral, caso em que são necessárias 15 semanas de tratamento; isoladamente ou em combinação com oxaliplatina ou irinotecano) e anticorpo monoclonal anti-EGFR ( panitumumab ou cetuximab) sem doença progressiva.
9. A radioterapia paliativa prévia é permitida, desde que (i) nenhuma quimioterapia concomitante tenha sido administrada, (ii) pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia tenham decorrido antes da inscrição e (iii) quaisquer toxicidades tenham sido resolvidas ou sejam de Grau 1. Quimioterapia prévia com fluoropirimidina administrada concomitante com radiação como tratamento neoadjuvante para câncer retal é permitido.
10. Função hepática adequada com bilirrubina total sérica < x1,5 limite superior da faixa normal e ALT ou AST < x3 limite superior da faixa normal.
11. Função medular adequada com plaquetas ≥ 80 X 109/L; neutrófilos ≥ 1,5 X 109/L; hemoglobina ≥ 8g/dL.
12. Função renal adequada, com depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min.
13. Qualquer anormalidade no magnésio não é > Grau 2. Qualquer anormalidade no cálcio total não é > Grau 1. O cálcio total deve ser corrigido pelo nível de albumina de acordo com o método de cálculo usual da instituição. Os níveis séricos de potássio devem estar acima de 4,0 mmol/L.
14. O tecido tumoral de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) está disponível para armazenamento e uso pelo laboratório central.
15. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
16. Mulheres e parceiros de mulheres em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada ininterruptamente durante o tratamento com VPA, cetuximabe e panitumumabe e por mais 2 meses após a última dose de cetuximabe e 6 meses após a última dose de panitumumabe. Medidas anticoncepcionais adequadas são métodos de barreira (preservativos, diafragma); controle de natalidade oral, injetável ou implantado; ou abstinência.
17. Disposto e capaz de cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo tratamento, tempo e/ou natureza das avaliações necessárias.
18. Consentimento informado por escrito, incluindo consentimento para doação de tecido tumoral para estudos de biomarcadores e coleta de sangue periférico para pesquisa.

Critério de exclusão:

1. CRC mutante BRAFV600E.
2. CRC com pontuação HER2 IHC de 3+. Observe que a avaliação IHC para amplificação de HER2 é necessária para determinar a elegibilidade. O teste de HER2 usando ISH não é necessário.
3. Quimioterapia prévia antes da quimioterapia de indução de primeira linha. As exceções são a quimioterapia adjuvante que foi administrada em associação com (i) ressecção completa do câncer primário de cólon ou reto, desde que não haja evidência clínica, radiológica ou bioquímica de recidiva por pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento adjuvante e/ou (ii) ressecção completa de metástases colorretais limitadas ao fígado e/ou pulmão, desde que não haja evidência clínica, radiológica ou bioquímica de recidiva por pelo menos 6 meses após o término do tratamento adjuvante.
4. Histórico de reações de hipersensibilidade com risco de vida a panitumumabe ou cetuximabe, ou a qualquer excipiente de produto de panitumumabe ou cetuximabe.
5. Hipersensibilidade conhecida ao valproato de sódio.
6. Qualquer outra contra-indicação ao valproato de sódio, incluindo distúrbios mitocondriais e distúrbios do ciclo da ureia.
7. Disfunção hepática aguda ou crônica pré-existente ou história familiar de hepatite grave
8. Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico são elegíveis, no entanto, o investigador deve discutir o risco potencial de distúrbios imunológicos com o participante, que foram observados apenas excepcionalmente durante o uso de VPA.
9. Pacientes com síndrome do QT longo ou duração do intervalo QTc > 480 ms ou uso concomitante de medicamentos que prolongam significativamente o intervalo QTc.
10. Tratamento anterior ou atual com inibidor de HDAC ou compostos com atividade semelhante ao inibidor de HDAC, incluindo ácido hidroxâmico (por exemplo, vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamida (tucidinostat/epidaza/quidamida), tetrapeptídeo cíclico (Romidepsin/Istodax) ou inibidores de HDAC baseados em ácido carboxílico (por exemplo, valproato de sódio, fenilbutirato).
11. Tratamento ativo com valproato de sódio para condições não oncológicas.
12. Epilepsia ativa ou condições convulsivas que requerem uso contínuo de anticonvulsivantes.
13. História de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar.
14. Doença leptomeníngea como única manifestação de malignidade.

15. Metástases do SNC não tratadas/ativas (ou seja, progredindo, exigindo corticosteroides ou anticonvulsivantes contínuos para controle dos sintomas).

    Pacientes com metástases do SNC são elegíveis se tiverem sido previamente tratados com sucesso com cirurgia e/ou radioterapia pelo menos 8 semanas antes do ciclo 1 dia 1, pararam de tomar todos os corticosteróides e/ou anticonvulsivantes por pelo menos 4 semanas e se imagiologia dentro de 4 semanas do ciclo 1 dia 1 exclui qualquer progressão.

16. Doença maligna invasiva, exceto CRC, diagnosticada dentro de 2 anos após a randomização.

    Pacientes com câncer de pele não melanótico, carcinoma in situ do colo do útero ou qualquer outro câncer tratado com intenção curativa > 2 anos antes da randomização e sem evidência de recidiva são elegíveis.

17. Infecção ativa que requer terapia sistêmica e/ou outras condições médicas não controladas concomitantes.
18. Teste de gravidez positivo antes do início dos medicamentos do estudo.
19. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante todo o ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar.
20. Condições médicas, psiquiátricas ou qualquer outro motivo que, conforme avaliado pelo investigador, possa comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado ou de cumprir os tratamentos e avaliações especificados no protocolo.