Combinatie van natriumvalproaat met standaardzorg EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) monoklonale antilichaambehandeling bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Histologische diagnose van dikkedarmkanker.
3. Gemetastaseerde colorectale kanker die wordt behandeld met niet-curatieve bedoelingen. Dit kan zijn omdat de ziekte anatomisch niet reseceerbaar is, resectie om welke reden dan ook gecontra-indiceerd is of de patiënt resectie weigert.
4. Meetbare ziekte zoals beoordeeld met CT-scan (volgens RECIST 1.1).
5. Bewijs van RAS-wildtypestatus (KRAS-exons 2, 3 en 4 en NRAS-exons 2, 3 en 4) zoals beoordeeld door het door de onderzoekers gekozen testlaboratorium.
6. ECOG-prestatiestatus 0, 1.
7. Geschikt, naar het oordeel van de onderzoeker, voor onderhoudsbehandeling met panitumumab of cetuximab alleen of in combinatie met oraal natriumvalproaat.
8. Vier maanden eerstelijns inductiebehandeling voltooid met op fluoropyrimidine gebaseerde chemotherapie (die intraveneus of oraal kan zijn, in welk geval 15 weken behandeling vereist is; en alleen of in combinatie met oxaliplatine of irinotecan) en anti-EGFR monoklonaal antilichaam ( panitumumab of cetuximab) zonder progressieve ziekte.
9. Voorafgaande palliatieve radiotherapie is toegestaan, op voorwaarde dat (i) er geen gelijktijdige chemotherapie is toegediend, (ii) ten minste 2 weken na voltooiing van de therapie zijn verstreken voordat opname wordt gestart, en (iii) eventuele toxiciteiten zijn verdwenen of graad 1 zijn. Eerdere fluoropyrimidine-chemotherapie gegeven gelijktijdig met bestraling als neoadjuvante behandeling voor endeldarmkanker is toegestaan.
10. Adequate leverfunctie met totaal serumbilirubine < x1,5 bovengrens van het normale bereik en ALAT of ASAT < x3 bovengrens van het normale bereik.
11. Adequate beenmergfunctie met bloedplaatjes ≥ 80 X 109/L; neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l; hemoglobine ≥ 8g/dl.
12. Adequate nierfunctie, met berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min.
13. Eventuele afwijkingen in magnesium zijn niet > Graad 2. Eventuele afwijkingen in totaal calcium zijn niet > Graad 1. Totaal calcium moet worden gecorrigeerd voor het albuminegehalte volgens de gebruikelijke berekeningsmethode van de instelling. Serumkaliumspiegels moeten hoger zijn dan 4,0 mmol/L.
14. Archival formaline-fixed paraffine embedded (FFPE) tumorweefsel is beschikbaar voor opslag en gebruik door het centrale laboratorium.
15. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
16. Vrouwen en partners van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om ononderbroken adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met VPA, cetuximab en panitumumab, en gedurende nog eens 2 maanden na de laatste dosis cetuximab en 6 maanden na de laatste dosis panitumumab. Adequate anticonceptiemaatregelen zijn barrièremethoden (condooms, pessarium); orale, injecteerbare of implanteerbare anticonceptie; of onthouding.
17. Bereid en in staat om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief behandeling, timing en / of aard van vereiste beoordelingen.
18. Schriftelijke geïnformeerde toestemming inclusief toestemming voor donatie van tumorweefsel voor biomarkerstudies en afname van perifeer bloed voor onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. BRAFV600E mutant CRC.
2. CRC met HER2 IHC-score van 3+. Merk op dat IHC-evaluatie voor HER2-amplificatie vereist is om te bepalen of u in aanmerking komt. HER2-testen met ISH zijn niet vereist.
3. Eerdere chemotherapie vóór eerstelijns inductiechemotherapie. Uitzonderingen zijn adjuvante chemotherapie die werd gegeven in combinatie met (i) volledige resectie van primaire colon- of endeldarmkanker op voorwaarde dat er geen klinisch, radiologisch of biochemisch bewijs is van terugval gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling, en/of (ii) volledige resectie van beperkte colorectale metastasen naar lever en/of long op voorwaarde dat er gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling geen klinisch, radiologisch of biochemisch bewijs is van recidief.
4. Geschiedenis van levensbedreigende overgevoeligheidsreacties op panitumumab of cetuximab, of op een van de hulpstoffen van panitumumab of cetuximab.
5. Bekende overgevoeligheid voor natriumvalproaat.
6. Alle andere contra-indicaties voor natriumvalproaat, inclusief mitochondriale aandoeningen en ureumcyclusstoornissen.
7. Reeds bestaande acute of chronische leverdisfunctie of familiegeschiedenis van ernstige hepatitis
8. Patiënten met systemische lupus erythematosus komen in aanmerking, maar de onderzoeker dient het potentiële risico op immuunstoornissen met de deelnemer te bespreken, die slechts uitzonderlijk zijn opgemerkt tijdens het gebruik van VPA.
9. Patiënten met lang-QT-syndroom, of QTc-intervalduur > 480 msec, of gelijktijdig gebruik van medicatie die het QTc-interval aanzienlijk verlengt.
10. Eerdere of huidige behandeling met HDAC-remmer of verbindingen met HDAC-remmerachtige activiteit, waaronder hydroxaminezuur (bijv. vorinostat/zolinza, panobinostat/farydak. Belinostat/beleodaq), benzamide (tucidinostat/epidaza/chidamide), cyclisch tetrapeptide (Romidepsin/Istodax) of op carbonzuur (bijv. natriumvalproaat, fenylbutyraat) gebaseerde HDAC-remmers.
11. Actieve behandeling met natriumvalproaat voor niet-oncologische aandoeningen.
12. Actieve epilepsie of convulsieve aandoeningen die continu gebruik van anticonvulsiva vereisen.
13. Geschiedenis van interstitiële longziekte of longfibrose.
14. Leptomeningeale ziekte als de enige manifestatie van maligniteit.

15. Onbehandelde/actieve CZS-metastasen (d.w.z. voortschrijdend, waarvoor voortdurende corticosteroïden of anticonvulsiva nodig zijn om de symptomen onder controle te houden).

    Patiënten met CZS-metastasen komen in aanmerking als ze eerder succesvol zijn behandeld met chirurgie en/of radiotherapie ten minste 8 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, zijn gestopt met het gebruik van alle corticosteroïden en/of anticonvulsiva gedurende ten minste 4 weken en als beeldvorming binnen 4 weken van cyclus 1 dag 1 sluit eventuele progressie uit.

16. Invasieve maligne ziekte, anders dan CRC, gediagnosticeerd binnen 2 jaar na randomisatie.

    Patiënten met niet-melanotische huidkanker, carcinoma in situ van de baarmoederhals of enige andere vorm van kanker die > 2 jaar voorafgaand aan randomisatie curatief werd behandeld en zonder bewijs van recidief, komen in aanmerking.

17. Actieve infectie die systemische therapie vereist en/of andere gelijktijdige ongecontroleerde medische aandoeningen.
18. Positieve zwangerschapstest voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
19. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen.
20. Medische, psychiatrische aandoeningen of enige andere reden die, zoals beoordeeld door de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven of om te voldoen aan de in het protocol gespecificeerde behandelingen en beoordelingen in gevaar kan brengen.