Combinazione di valproato di sodio con il trattamento standard con anticorpi monoclonali EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Diagnosi istologica del cancro colorettale.
3. Cancro colorettale metastatico che viene trattato con intento non curativo. Ciò può essere dovuto al fatto che la malattia non è anatomicamente resecabile, la resezione è controindicata per qualsiasi motivo o il paziente rifiuta la resezione.
4. Malattia misurabile valutata mediante TAC (secondo RECIST 1.1).
5. Evidenza dello stato di RAS wild type (esoni 2, 3 e 4 di KRAS e esoni 2, 3 e 4 di NRAS) valutata dalla scelta del laboratorio di analisi da parte degli investigatori.
6. Stato delle prestazioni ECOG 0, 1.
7. Adatto, come ritenuto dallo sperimentatore, per il trattamento di mantenimento con panitumumab o cetuximab da solo o in combinazione con valproato di sodio orale.
8. Completato quattro mesi di trattamento di induzione di prima linea con chemioterapia a base di fluoropirimidina (che può essere endovenosa o orale, nel qual caso sono necessarie 15 settimane di trattamento; da sola o in combinazione con oxaliplatino o irinotecan) e anticorpo monoclonale anti-EGFR ( panitumumab o cetuximab) senza malattia progressiva.
9. È consentita una precedente radioterapia palliativa, a condizione che (i) non sia stata somministrata alcuna chemioterapia concomitante, (ii) siano trascorse almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia prima dell'arruolamento e (iii) eventuali tossicità si siano risolte o siano di grado 1. Precedente chemioterapia con fluoropirimidina somministrata in concomitanza con la radioterapia come trattamento neoadiuvante per il cancro del retto è consentito.
10. Adeguata funzionalità epatica con bilirubina totale sierica <x1,5 limite superiore del range normale e ALT o AST <x3 limite superiore del range normale.
11. Adeguata funzionalità del midollo osseo con piastrine ≥ 80 X 109/L; neutrofili ≥ 1,5 X 109/L; emoglobina ≥ 8 g/dL.
12. Funzionalità renale adeguata, con clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min.
13. Eventuali anomalie nel magnesio non sono > Grado 2. Eventuali anomalie nel calcio totale non sono > Grado 1. Il calcio totale deve essere corretto per il livello di albumina secondo il metodo di calcolo abituale dell'istituto. I livelli sierici di potassio devono essere superiori a 4,0 mmol/L.
14. Il tessuto tumorale archiviato fissato in formalina e incorporato in paraffina (FFPE) è disponibile per la conservazione e l'uso da parte del laboratorio centrale.
15. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
16. Le donne e i partner di donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata senza interruzioni per la durata del trattamento con VPA, cetuximab e panitumumab e per altri 2 mesi dopo l'ultima dose di cetuximab e 6 mesi dopo l'ultima dose di panitumumab. Misure contraccettive adeguate sono i metodi di barriera (preservativi, diaframma); controllo delle nascite orale, iniettabile o implantare; o l'astinenza.
17. Disponibilità e capacità di soddisfare tutti i requisiti dello studio, inclusi trattamento, tempistica e / o natura delle valutazioni richieste.
18. Consenso informato scritto incluso il consenso alla donazione di tessuto tumorale per studi sui biomarcatori e raccolta di sangue periferico per la ricerca.

Criteri di esclusione:

1. CRC mutante BRAFV600E.
2. CRC con punteggio HER2 IHC di 3+. Si noti che per determinare l'idoneità è necessaria la valutazione IHC per l'amplificazione di HER2. Il test HER2 con ISH non è richiesto.
3. Precedente chemioterapia prima della chemioterapia di induzione di prima linea. Le eccezioni sono la chemioterapia adiuvante somministrata in associazione con (i) resezione completa del cancro primario del colon o del retto a condizione che non vi siano prove cliniche, radiologiche o biochimiche di recidiva per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento adiuvante, e/o (ii) resezione completa di limitate metastasi colorettali al fegato e/o al polmone a condizione che non vi sia evidenza clinica, radiologica o biochimica di recidiva per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento adiuvante.
4. Storia di reazioni di ipersensibilità pericolose per la vita a panitumumab o cetuximab o a qualsiasi prodotto eccipiente di panitumumab o cetuximab.
5. Ipersensibilità nota al sodio valproato.
6. Qualsiasi altra/e controindicazione/i al valproato di sodio inclusi disturbi mitocondriali e disturbi del ciclo dell'urea.
7. Disfunzione epatica acuta o cronica preesistente o storia familiare di epatite grave
8. I pazienti con lupus eritematoso sistemico sono ammissibili, tuttavia lo sperimentatore deve discutere il potenziale rischio di disturbi immunitari con il partecipante, che sono stati notati solo eccezionalmente durante l'uso di VPA.
9. Pazienti con sindrome del QT lungo o durata dell'intervallo QTc > 480 msec o uso concomitante di farmaci che prolungano significativamente l'intervallo QTc.
10. Trattamento precedente o in corso con inibitore dell'HDAC o composti con attività simile all'inibitore dell'HDAC, incluso acido idrossamico (ad es. o inibitori dell'HDAC a base di acido carbossilico (ad esempio valproato di sodio, fenilbutirrato).
11. Trattamento attivo con valproato di sodio per condizioni non oncologiche.
12. Epilessia attiva o condizioni convulsive che richiedono l'uso continuo di anticonvulsivanti.
13. Storia di malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare.
14. Malattia leptomeningea come unica manifestazione di malignità.

15. Metastasi del SNC non trattate/attive (cioè, in progressione, che richiedono corticosteroidi o anticonvulsivanti per il controllo dei sintomi).

    I pazienti con metastasi del SNC sono idonei se sono stati precedentemente trattati con successo con chirurgia e/o radioterapia almeno 8 settimane prima del ciclo 1 giorno 1, hanno interrotto l'assunzione di tutti i corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per almeno 4 settimane e se l'imaging entro 4 settimane del ciclo 1 giorno 1 esclude qualsiasi progressione.

16. Malattia maligna invasiva, diversa dal CRC, diagnosticata entro 2 anni dalla randomizzazione.

    Sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo non melanotico, carcinoma in situ della cervice uterina o qualsiasi altro tumore trattato con intento curativo > 2 anni prima della randomizzazione e senza evidenza di recidiva.

17. Infezione attiva che richiede terapia sistemica e/o altre condizioni mediche concomitanti non controllate.
18. Test di gravidanza positivo prima dell'inizio dei farmaci in studio.
19. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare.
20. Condizioni mediche, psichiatriche o qualsiasi altro motivo che, come valutato dallo sperimentatore, possa compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato o di rispettare i trattamenti e le valutazioni specificati dal protocollo.