Neoadjuvantti trastutsumabiderukstekaani (T-DXd) vasteohjatulla lopullisella terapialla varhaisen vaiheen HER2-positiivisessa rintasyövässä (SHAMROCK-tutkimus)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aikuiset naiset ja miehet ≥ 18 vuotta.

2. Histologisesti vahvistettu HER2-positiivinen rintasyöpä:

   o Paikallisen laboratorion dokumentoitu HER2-yli-ilmentyminen (IHC 3+ tai FISH- tai CISH-positiivinen diagnostisessa rintabiopsiassa).

3. Äskettäin diagnosoitu rintasyöpä, suunniteltu neoadjuvanttihoitoon ennen leikkausta.
4. Vaiheet 2-3 rintasyöpä.
5. Potilaat eivät ole saaneet aiempaa hoitoa rintasyöpään.
6. Potilaiden on oltava valmiita ottamaan pakollinen kasvainbiopsia syklin 2 aikana 14. päivänä (+/- 4 päivää) ja (jos mahdollista, katso kohta 9.5 Tomosynteesiohjatut ydinbiopsiat -alatutkimus ja taulukko 8-2) ennen leikkausta.
7. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
8. Arkiston kasvainbiopsiakudoksen saatavuus seulonnassa.
9. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä ECHO:lla tai MUGA:lla.

10. Riittävät laboratorioarvot kerätään enintään 14 päivää ennen ilmoittautumista. Kaikkien parametrien on täytettävä sisällyttämisehdot samana päivänä, ja niiden on oltava uusimmat saatavilla olevat tulokset:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän anto ei ole sallittu 1 viikon sisällä ennen C1D1:tä)
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l (Verihiutalesiirtoa ei sallita 1 viikon sisällä ennen C1D1:tä)
    • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl. HUOMAUTUS: Osallistujat, jotka tarvitsevat jatkuvaa verensiirtoa tai kasvutekijätukea hemoglobiinin ≥9,0 g/dl ylläpitämiseksi, eivät ole kelvollisia (punasolusiirtoa ei sallita 1 viikon sisällä ennen C1D1:tä).
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN)
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN tai < 3 x ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) läsnä ollessa
    • Seerumin albumiini ≥ 25 g/l
    • Kreatiniinipuhdistuma (CrCL) ≥ 30 ml/min Cockcroft Gaultin määritettynä (käyttämällä todellista ruumiinpainoa) (katso liite C).
    • Protrombiiniaika ja joko osittainen tromboplastiini tai aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × ULN.

11. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta seerumin raskaustestistä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin negatiivisen tuloksen on oltava saatavilla seulontakäynnillä.

    Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan niitä, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (ts. jolle on tehty molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai vaihdevuosien jälkeen. Postmenopausaaliset naiset määritellään seuraavasti:

    i. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisella kaudella. aluetta sivustolle.

    ii. 50-vuotiaita naisia ​​pidetään postmenopausaaleina, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.

    iii. Naisten, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT) ja joiden vaihdevuodet ovat epävarmoja, on käytettävä jotakin hedelmällisessä iässä oleville naisille kuvatuista ehkäisymenetelmistä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen rekisteröintiä. Useimmissa hormonikorvaushoidon muodoissa hoidon lopettamisen ja veren oton välillä kuluu vähintään 2–4 viikkoa; tämä aikaväli riippuu hormonikorvaushoidon tyypistä ja annoksesta. Kun postmenopausaalinen tila on vahvistettu, he voivat jatkaa hormonikorvaushoidon käyttöä tutkimuksen aikana ilman ehkäisymenetelmää.

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää voimassa olevien HMA CTFG -ohjeiden mukaisesti ollessaan seksuaalisesti aktiivisia. Tämä pätee tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta vähintään 7 kuukauden kuluttua viimeisestä IMP-annostuksesta. Tutkijan tai nimetyn avustajan on neuvottava potilasta, kuinka riittävä ehkäisymenetelmä saavutetaan. Erittäin tehokas ehkäisy on tutkimuksessa määritelty menetelmiksi, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat:

    i. Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen).

    ii. Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava ja implantoitava).

    iii. Kohdunsisäinen laite (IUD). iv. Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS). v. Kahdenvälinen munanjohtimien tukos. vi. Kumppani vasektomoitu onnistuneesti. vii. Seksuaalinen raittius.

13. Steriloimattomien miespotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä spermisidillä varustettua kondomia seulonnasta 4 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Täydellinen heteroseksuaalinen pidättäytyminen tutkimuksen ja lääkkeen poistumisjakson ajan on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä, jos se on potilaan tavanomaisen elämäntavan mukaista (kliinisen tutkimuksen kesto on otettava huomioon); säännöllinen tai satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä. Myös miespotilaan naispuolisille on erittäin suositeltavaa käyttää vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan. Lisäksi miespotilaiden tulee pidättäytyä synnyttämästä lasta tai jäädyttämästä tai luovuttamasta siittiöitä rekisteröintihetkestä lähtien koko tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Siittiöiden säilyttämistä tulee harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
14. Naispotilaat eivät saa luovuttaa tai hakea omaan käyttöönsä munasoluja rekisteröintihetkestä ja koko tutkimushoitojakson ajan ja vähintään 7 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Heidän tulee pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan. Munasolujen säilyttämistä voidaan harkita ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu metastaattinen tai vaiheen 4 rintasyöpä.
2. Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), äskettäin alkanut angina (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana). Sydäninfarkti (MI) alle 6 kuukautta ennen rekisteröintiä, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Associationin luokka II–IV). Potilaiden, joiden troponiinitaso ylittää ULN-arvon seulonnassa ja joilla ei ole sydänlihakseen liittyviä oireita, tulee käydä kardiologisessa konsultaatiossa ennen tutkimukseen osallistumista sydäninfarktin poissulkemiseksi.
3. Korjattu QT-ajan (QTcF) pidentyminen > 470 ms (naiset) tai > 450 ms (miehet) seulonnan 12-kytkentäisen EKG:n perusteella.
4. Hallitsematon valtimoverenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan lausunnon mukaan).
5. Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä.
6. Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
7. Aktiiviset, kliinisesti vakavat infektiot > CTCAE Grade 2 (CTCAE v5.0), jotka edellyttävät IV antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä.
8. Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi. Kaikki verenvuototapahtumat ≥ CTCAE Grade 3 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
9. Aktiivinen primaarinen immuunikato, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
10. Aiempi (ei-tarttuva) ILD/keuhkokuume, joka vaati steroideja, jolla on nykyinen ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkokuumetulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.

11. Keuhkojen kriteerit:

    1. Keuhkokohtaiset, kliinisesti merkittävät samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, pleuraeffuusio jne.)
    2. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. Nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitu tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana. Täydelliset tiedot häiriöstä tulee kirjata tutkimukseen osallistuvien potilaiden eCRF:ään.
    3. Aiempi pneumonektomia (täydellinen)
12. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen (mRNA- ja replikaatiovajautuvia adenovirusrokotteita ei pidetä heikennetyinä elävinä rokotteina) 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä trastutsumabiderukstekaaniannosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IMP-annoksen jälkeen.
13. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai potilaat, jotka suunnittelevat raskautta.
14. Kiellettyjen lääkkeiden samanaikainen käyttö (katso kohta 7.6.3: Kielletyt samanaikaiset lääkkeet ja hoidot).
15. Tunnettu yliherkkyys testilääkkeelle, testilääkeryhmälle tai formulaation apuaineille.
16. Aiemmat vakavat yliherkkyysreaktiot muille monoklonaalisille vasta-aineille.
17. Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia.
18. Mikä tahansa sairaus tai lääketieteellinen tila, joka on epävakaa tai voi vaarantaa potilaiden turvallisuuden ja heidän osallistumisensa tutkimukseen.

19. Useita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä, lukuun ottamatta

    1. riittävästi leikattua ei-melanooma-ihosyöpää
    2. parantavasti hoidettu in situ -tauti
    3. muut parantavasti hoidetut kiinteät kasvaimet